Virkningsmekanisme

Melanotan I er en agonist ved melanocortin-1-receptoren (MC1R) på kutane melanocytter. Receptoraktivering stimulerer cAMP/PKA-kaskaden og transkriptionsfaktoren MITF, hvorved tyrosinase opreguleres, og syntesen af det mørke, fotoprotektive pigment eumelanin øges; farmakologien for melanocortinreceptorer og deres syntetiske analoger er sammenfattet i oversigtsartikler (Hadley og Dorr, 2006). Denne MC1R-virkning er ikke begrænset til hudfarven som helhed: Ifølge den amerikanske produktinformation kan det godkendte implantat medføre en generaliseret øget hudpigmentering samt mørkfarvning af eksisterende nævi og ephelider. Sammenlignet med naturligt α-MSH øger de to substitutioner, norleucin i position 4 og D-fenylalanin i position 7, receptorpotensen og stabiliteten over for enzymatisk nedbrydning (Hadley og Dorr, 2006); i den første kliniske beskrivelse medførte subkutan administration målbar mørkfarvning af huden uden UV-bestråling som udløsende stimulus, mens alle deltagere anvendte en solcreme med høj beskyttelsesfaktor under studiet (Levine et al., 1991). I modsætning til det cykliske Melanotan II, som ikke-selektivt også aktiverer centrale MC3R- og MC4R-signalveje, forbliver Melanotan I strukturelt tæt på lineært α-MSH (Hadley og Dorr, 2006; Langan et al., 2010); i det farmakokinetiske studie med tre frivillige blev lejlighedsvise gastrointestinale gener og ansigtsrødme beskrevet som bivirkninger (Ugwu et al., 1997). Farmakokinetisk viste subkutan injektion fuldstændig biotilgængelighed, der kunne ikke måles plasmaniveauer efter oral administration, og beta-fase-halveringstiden var 0,8 til 1,7 timer (Ugwu et al., 1997). Den godkendte lægemiddelform er ikke et injektionspræparat, men et subkutant implantat med 16 mg afamelanotid, som i registreringsstudierne blev administreret hver 60. dag.

Evidensgrundlag

De tidlige humane data stammer fra University of Arizona: Et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie med 28 raske hvide mænd viste signifikant mørkfarvning af huden efter ti subkutane injektioner over tolv dage, både hos personer med ringe evne til at blive brune (hudtype I/II) og hos hudtyper med god evne til at blive brune (III/IV), med maksimum én til tre uger efter behandlingens afslutning og uden mørkfarvning under placebo (Levine et al., 1991). Et farmakokinetisk studie med tre frivillige viste fuldstændig subkutan biotilgængelighed og en beta-fase-halveringstid på 0,8 til 1,7 timer (Ugwu et al., 1997). Under INN-navnet afamelanotid blev stoffet derefter klinisk udviklet som et subkutant implantat på 16 mg: To multicenter-, randomiserede, placebokontrollerede fase 3-studier med 74 patienter (EU) og 94 patienter (USA) med erytropoietisk protoporfyri viste længere smertefri tid i direkte sollys (USA: median 69,4 mod 40,8 timer over 6 måneder; EU: 6,0 mod 0,8 timer over 9 måneder) samt færre fototoksiske reaktioner i EU-studiet (Langendonk et al., 2015). Scenesse har siden den 22. december 2014 haft en EU-markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder, fordi fuldstændige oplysninger ikke kunne indhentes på grund af sygdommens sjældenhed; FDA-godkendelsen fulgte den 8. oktober 2019 (NDA 210797). Det er afgørende for fortolkningen, at begge godkendelser udelukkende gælder implantatet ved EPP-indikationen. Produktinformationen for det godkendte implantat advarer desuden om alvorlige overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi, og anbefaler på grund af den generaliserede pigmenteringsøgning og mørkfarvning af eksisterende nævi en helkropsundersøgelse af huden to gange årligt. Stoffet er ikke godkendt til kosmetisk brunfarvning i noget land, og injektionshætteglas, der sælges som Melanotan I, er ikke omfattet af disse godkendelser; den dermatologiske litteratur beskriver deling af kanyler, uklar produktrenhed og hurtigt mørkfarvende nævi hos brugere af uregulerede Melanotan I/II-produkter, hvilket kan vanskeliggøre vurderingen af pigmenterede læsioner og dermed melanomovervågningen (Langan et al., 2010). På grundlag af den foreliggende evidens kan der ikke drages konklusioner om effekt eller sikkerhed for materiale til forskningsbrug.

Opbevaring og håndtering

Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys; ved langtidsopbevaring angives ofte temperaturer omkring -20 °C i litteraturen. Efter rekonstitution opbevares peptidopløsninger typisk på køl (2-8 °C) og anvendes inden for få dage, da stabiliteten i opløsning er begrænset. Gentagne fryse-optøningscyklusser anses for uhensigtsmæssige. Der foreligger ingen produktspecifikke stabilitetsdata for forskningsmateriale; opbevaringskravene til det godkendte implantat gælder udelukkende lægemidlet.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Hvad er Melanotan I blevet undersøgt for inden for forskningen?

Melanotan I blev først undersøgt som pigmenteringsmiddel: Et placebokontrolleret studie med raske mænd viste mørkfarvning af huden uden UV-eksponering, og et farmakokinetisk studie karakteriserede biotilgængelighed og halveringstid efter subkutan administration. Under INN-navnet afamelanotid blev stoffet derefter undersøgt i fase 3-studier som implantat til forebyggelse af fototoksiske reaktioner ved erytropoietisk protoporfyri. Aktuel forskning anvender det desuden som redskab til at undersøge MC1R-medieret pigmentering og fotoprotektion.

Er Melanotan I godkendt som lægemiddel?

Ja, men kun i en snævert defineret form: Under INN-navnet afamelanotid er stoffet godkendt som et subkutant implantat på 16 mg (Scenesse), i EU siden december 2014 under særlige omstændigheder og i USA siden oktober 2019 (NDA 210797), i begge tilfælde til forebyggelse af fototoksicitet ved erytropoietisk protoporfyri. Godkendelserne omfatter udelukkende dette implantat ved denne indikation. Injektionshætteglas, der udbydes som Melanotan I til forskningsformål, er ikke omfattet, og stoffet er ikke godkendt til kosmetisk brunfarvning i noget land.

Kilder

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (unregulierte Melanotan-Produkte)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse approval letter, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)

Virkningsmekanisme

Melanotan I er en agonist ved melanocortin-1-receptoren (MC1R) på kutane melanocytter. Receptoraktivering stimulerer cAMP/PKA-kaskaden og transkriptionsfaktoren MITF, hvorved tyrosinase opreguleres, og syntesen af det mørke, fotoprotektive pigment eumelanin øges; farmakologien for melanocortinreceptorer og deres syntetiske analoger er sammenfattet i oversigtsartikler (Hadley og Dorr, 2006). Denne MC1R-virkning er ikke begrænset til hudfarven som helhed: Ifølge den amerikanske produktinformation kan det godkendte implantat medføre en generaliseret øget hudpigmentering samt mørkfarvning af eksisterende nævi og ephelider. Sammenlignet med naturligt α-MSH øger de to substitutioner, norleucin i position 4 og D-fenylalanin i position 7, receptorpotensen og stabiliteten over for enzymatisk nedbrydning (Hadley og Dorr, 2006); i den første kliniske beskrivelse medførte subkutan administration målbar mørkfarvning af huden uden UV-bestråling som udløsende stimulus, mens alle deltagere anvendte en solcreme med høj beskyttelsesfaktor under studiet (Levine et al., 1991). I modsætning til det cykliske Melanotan II, som ikke-selektivt også aktiverer centrale MC3R- og MC4R-signalveje, forbliver Melanotan I strukturelt tæt på lineært α-MSH (Hadley og Dorr, 2006; Langan et al., 2010); i det farmakokinetiske studie med tre frivillige blev lejlighedsvise gastrointestinale gener og ansigtsrødme beskrevet som bivirkninger (Ugwu et al., 1997). Farmakokinetisk viste subkutan injektion fuldstændig biotilgængelighed, der kunne ikke måles plasmaniveauer efter oral administration, og beta-fase-halveringstiden var 0,8 til 1,7 timer (Ugwu et al., 1997). Den godkendte lægemiddelform er ikke et injektionspræparat, men et subkutant implantat med 16 mg afamelanotid, som i registreringsstudierne blev administreret hver 60. dag.

Evidensgrundlag

De tidlige humane data stammer fra University of Arizona: Et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet studie med 28 raske hvide mænd viste signifikant mørkfarvning af huden efter ti subkutane injektioner over tolv dage, både hos personer med ringe evne til at blive brune (hudtype I/II) og hos hudtyper med god evne til at blive brune (III/IV), med maksimum én til tre uger efter behandlingens afslutning og uden mørkfarvning under placebo (Levine et al., 1991). Et farmakokinetisk studie med tre frivillige viste fuldstændig subkutan biotilgængelighed og en beta-fase-halveringstid på 0,8 til 1,7 timer (Ugwu et al., 1997). Under INN-navnet afamelanotid blev stoffet derefter klinisk udviklet som et subkutant implantat på 16 mg: To multicenter-, randomiserede, placebokontrollerede fase 3-studier med 74 patienter (EU) og 94 patienter (USA) med erytropoietisk protoporfyri viste længere smertefri tid i direkte sollys (USA: median 69,4 mod 40,8 timer over 6 måneder; EU: 6,0 mod 0,8 timer over 9 måneder) samt færre fototoksiske reaktioner i EU-studiet (Langendonk et al., 2015). Scenesse har siden den 22. december 2014 haft en EU-markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder, fordi fuldstændige oplysninger ikke kunne indhentes på grund af sygdommens sjældenhed; FDA-godkendelsen fulgte den 8. oktober 2019 (NDA 210797). Det er afgørende for fortolkningen, at begge godkendelser udelukkende gælder implantatet ved EPP-indikationen. Produktinformationen for det godkendte implantat advarer desuden om alvorlige overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi, og anbefaler på grund af den generaliserede pigmenteringsøgning og mørkfarvning af eksisterende nævi en helkropsundersøgelse af huden to gange årligt. Stoffet er ikke godkendt til kosmetisk brunfarvning i noget land, og injektionshætteglas, der sælges som Melanotan I, er ikke omfattet af disse godkendelser; den dermatologiske litteratur beskriver deling af kanyler, uklar produktrenhed og hurtigt mørkfarvende nævi hos brugere af uregulerede Melanotan I/II-produkter, hvilket kan vanskeliggøre vurderingen af pigmenterede læsioner og dermed melanomovervågningen (Langan et al., 2010). På grundlag af den foreliggende evidens kan der ikke drages konklusioner om effekt eller sikkerhed for materiale til forskningsbrug.

Opbevaring og håndtering

Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys; ved langtidsopbevaring angives ofte temperaturer omkring -20 °C i litteraturen. Efter rekonstitution opbevares peptidopløsninger typisk på køl (2-8 °C) og anvendes inden for få dage, da stabiliteten i opløsning er begrænset. Gentagne fryse-optøningscyklusser anses for uhensigtsmæssige. Der foreligger ingen produktspecifikke stabilitetsdata for forskningsmateriale; opbevaringskravene til det godkendte implantat gælder udelukkende lægemidlet.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Hvad er Melanotan I blevet undersøgt for inden for forskningen?

Melanotan I blev først undersøgt som pigmenteringsmiddel: Et placebokontrolleret studie med raske mænd viste mørkfarvning af huden uden UV-eksponering, og et farmakokinetisk studie karakteriserede biotilgængelighed og halveringstid efter subkutan administration. Under INN-navnet afamelanotid blev stoffet derefter undersøgt i fase 3-studier som implantat til forebyggelse af fototoksiske reaktioner ved erytropoietisk protoporfyri. Aktuel forskning anvender det desuden som redskab til at undersøge MC1R-medieret pigmentering og fotoprotektion.

Er Melanotan I godkendt som lægemiddel?

Ja, men kun i en snævert defineret form: Under INN-navnet afamelanotid er stoffet godkendt som et subkutant implantat på 16 mg (Scenesse), i EU siden december 2014 under særlige omstændigheder og i USA siden oktober 2019 (NDA 210797), i begge tilfælde til forebyggelse af fototoksicitet ved erytropoietisk protoporfyri. Godkendelserne omfatter udelukkende dette implantat ved denne indikation. Injektionshætteglas, der udbydes som Melanotan I til forskningsformål, er ikke omfattet, og stoffet er ikke godkendt til kosmetisk brunfarvning i noget land.

Kilder

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan et al., Br J Dermatol 2010 (unregulierte Melanotan-Produkte)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse approval letter, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)