Μηχανισμός δράσης

Η ιπαμορελίνη συνδέεται με τον υποδοχέα εκκριταγωγών της αυξητικής ορμόνης (GHS-R), τον ίδιο υποδοχέα μέσω του οποίου η ενδογενής ορμόνη γκρελίνη διεγείρει την απελευθέρωση αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Στην αρχική φαρμακολογική χαρακτηριστικοποίηση (Raun et al., 1998), το πεπτίδιο απελευθέρωσε αυξητική ορμόνη από πρωτογενή κύτταρα υπόφυσης αρουραίου και σε μοντέλα αρουραίων και χοίρων, με δραστικότητα και αποτελεσματικότητα συγκρίσιμες με το GHRP-6. Το διακριτικό χαρακτηριστικό ήταν η εκλεκτικότητα: σε αντίθεση με τα GHRP-6 και GHRP-2, η ιπαμορελίνη δεν αύξησε τα επίπεδα ACTH και κορτιζόλης στο μοντέλο χοίρου σημαντικά πάνω από το επίπεδο της GHRH, ακόμη και σε δόσεις πολύ υψηλότερες από εκείνες που ήταν αποτελεσματικές για την απελευθέρωση GH. Κανένα από τα εκκριταγωγά που δοκιμάστηκαν, συμπεριλαμβανομένης της ιπαμορελίνης, δεν επηρέασε τα επίπεδα FSH, LH, προλακτίνης ή TSH. Μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης σε υγιείς άνδρες εθελοντές (Gobburu et al., 1999) περιέγραψε, μετά από ενδοφλέβια έγχυση, δοσοαναλογική φαρμακοκινητική με σύντομο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ωρών και ένα μεμονωμένο, χρονικά περιορισμένο επεισόδιο απελευθέρωσης GH.

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Η τεκμηρίωση για την ιπαμορελίνη αποτελείται από την προκλινική χαρακτηριστικοποίηση (Raun et al., 1998), μια φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική μελέτη σε υγιείς εθελοντές (Gobburu et al., 1999) και δύο ελεγχόμενες μελέτες φάσης 2 στον μετεγχειρητικό ειλεό μετά από εντερική εκτομή, αμφότερες χρηματοδοτημένες από τη Helsinn. Η πρώτη ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη απόδειξης της έννοιας (NCT00672074, 117 ασθενείς, ολοκληρώθηκε το 2009, δημοσιεύθηκε ως Beck et al., 2014). Η ιπαμορελίνη ήταν καλά ανεκτή, αλλά δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: ο χρόνος από την πρώτη δόση έως την ανοχή ενός τυποποιημένου στερεού γεύματος δεν διέφερε σημαντικά από το εικονικό φάρμακο και ούτε οι δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας έδειξαν σημαντικές διαφορές. Οι ίδιοι οι συγγραφείς αναφέρουν ως περιορισμό ότι η μελέτη ήταν μικρή και περιέλαβε ασθενείς με ευρύ φάσμα υποκείμενων παθήσεων. Ακολούθησε μια μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 2 εύρεσης δόσης (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 ασθενείς, 2011 έως 2014). Μετά την ολοκλήρωσή της, η ανάπτυξη σταμάτησε· τα αποτελέσματα αυτής της μεγαλύτερης μελέτης δεν αναρτήθηκαν ποτέ στο ClinicalTrials.gov ούτε δημοσιεύθηκαν, οπότε το μεγαλύτερο ελεγχόμενο σύνολο δεδομένων για την ιπαμορελίνη δεν είναι δημόσια διαθέσιμο. Η ιπαμορελίνη δεν διαθέτει άδεια κυκλοφορίας ως φάρμακο σε καμία δικαιοδοσία. Δεδομένα φάσης 3, μακροχρόνια δεδομένα και μελέτες σε άλλες ενδείξεις απουσιάζουν πλήρως. Από αυτή τη βάση τεκμηρίων δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα για αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια, ιδίως για μη ρυθμιζόμενο ερευνητικό υλικό.

Αποθήκευση και χειρισμός

Τα λυοφιλοποιημένα πεπτίδια αποθηκεύονται γενικά σε δροσερό, ξηρό περιβάλλον και προστατευμένα από το φως. Μετά την ανασύσταση, τα πεπτιδικά διαλύματα διατηρούνται συνήθως υπό ψύξη (2-8 °C) και χρησιμοποιούνται εντός λίγων ημερών, καθώς η σταθερότητα σε διάλυμα είναι περιορισμένη. Οι επαναλαμβανόμενοι κύκλοι κατάψυξης-απόψυξης θεωρούνται δυσμενείς. Πρόκειται για γενικές οδηγίες χειρισμού λυοφιλοποιημένων πεπτιδίων και όχι για δεδομένα σταθερότητας ειδικά για το προϊόν· δεν έχουν δημοσιευθεί δεδομένα σταθερότητας ειδικά για την ιπαμορελίνη ερευνητικής ποιότητας.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Για ποιον σκοπό μελετήθηκε η ιπαμορελίνη στην έρευνα;

Η ιπαμορελίνη χαρακτηρίστηκε τη δεκαετία του 1990 ως εκλεκτικό εκκριταγωγό της αυξητικής ορμόνης: η αρχική περιγραφή εξέτασε την απελευθέρωση GH σε κυτταρικά μοντέλα και μοντέλα αρουραίων και χοίρων, ενώ μια επόμενη μελέτη εξέτασε τη φαρμακοκινητική και την απόκριση GH σε υγιείς εθελοντές. Το ελεγχόμενο κλινικό πρόγραμμα δοκίμασε την ουσία σε δύο μελέτες φάσης 2 ως προκινητικό παράγοντα στον μετεγχειρητικό ειλεό μετά από εντερική εκτομή. Σήμερα χρησιμεύει κυρίως ως φαρμακολογικό εργαλείο για τη μελέτη της εκλεκτικής απελευθέρωσης GH μέσω του υποδοχέα της γκρελίνης.

Ποια είναι η κατάσταση των τεκμηρίων για την ιπαμορελίνη;

Υπάρχουν η προκλινική χαρακτηριστικοποίηση, μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές και δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 2 στον μετεγχειρητικό ειλεό: μια δημοσιευμένη μελέτη απόδειξης της έννοιας σε 117 ασθενείς, η οποία δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (χρόνος από την πρώτη δόση έως την ανοχή ενός τυποποιημένου στερεού γεύματος), και μια μεγαλύτερη μελέτη εύρεσης δόσης σε 320 ασθενείς (2011 έως 2014), τα αποτελέσματα της οποίας δεν δημοσιεύθηκαν ποτέ. Στη συνέχεια η κλινική ανάπτυξη διακόπηκε, πρόγραμμα φάσης 3 δεν άρχισε ποτέ και η ιπαμορελίνη δεν είναι εγκεκριμένη ως φάρμακο σε καμία χώρα. Από αυτή τη βάση τεκμηρίων δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα για αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια, μεταξύ άλλων για τα μη ρυθμιζόμενα προϊόντα που κυκλοφορούν.

Πηγές

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)

Μηχανισμός δράσης

Η ιπαμορελίνη συνδέεται με τον υποδοχέα εκκριταγωγών της αυξητικής ορμόνης (GHS-R), τον ίδιο υποδοχέα μέσω του οποίου η ενδογενής ορμόνη γκρελίνη διεγείρει την απελευθέρωση αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση. Στην αρχική φαρμακολογική χαρακτηριστικοποίηση (Raun et al., 1998), το πεπτίδιο απελευθέρωσε αυξητική ορμόνη από πρωτογενή κύτταρα υπόφυσης αρουραίου και σε μοντέλα αρουραίων και χοίρων, με δραστικότητα και αποτελεσματικότητα συγκρίσιμες με το GHRP-6. Το διακριτικό χαρακτηριστικό ήταν η εκλεκτικότητα: σε αντίθεση με τα GHRP-6 και GHRP-2, η ιπαμορελίνη δεν αύξησε τα επίπεδα ACTH και κορτιζόλης στο μοντέλο χοίρου σημαντικά πάνω από το επίπεδο της GHRH, ακόμη και σε δόσεις πολύ υψηλότερες από εκείνες που ήταν αποτελεσματικές για την απελευθέρωση GH. Κανένα από τα εκκριταγωγά που δοκιμάστηκαν, συμπεριλαμβανομένης της ιπαμορελίνης, δεν επηρέασε τα επίπεδα FSH, LH, προλακτίνης ή TSH. Μια μελέτη κλιμάκωσης δόσης σε υγιείς άνδρες εθελοντές (Gobburu et al., 1999) περιέγραψε, μετά από ενδοφλέβια έγχυση, δοσοαναλογική φαρμακοκινητική με σύντομο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2 ωρών και ένα μεμονωμένο, χρονικά περιορισμένο επεισόδιο απελευθέρωσης GH.

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Η τεκμηρίωση για την ιπαμορελίνη αποτελείται από την προκλινική χαρακτηριστικοποίηση (Raun et al., 1998), μια φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική μελέτη σε υγιείς εθελοντές (Gobburu et al., 1999) και δύο ελεγχόμενες μελέτες φάσης 2 στον μετεγχειρητικό ειλεό μετά από εντερική εκτομή, αμφότερες χρηματοδοτημένες από τη Helsinn. Η πρώτη ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη απόδειξης της έννοιας (NCT00672074, 117 ασθενείς, ολοκληρώθηκε το 2009, δημοσιεύθηκε ως Beck et al., 2014). Η ιπαμορελίνη ήταν καλά ανεκτή, αλλά δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: ο χρόνος από την πρώτη δόση έως την ανοχή ενός τυποποιημένου στερεού γεύματος δεν διέφερε σημαντικά από το εικονικό φάρμακο και ούτε οι δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας έδειξαν σημαντικές διαφορές. Οι ίδιοι οι συγγραφείς αναφέρουν ως περιορισμό ότι η μελέτη ήταν μικρή και περιέλαβε ασθενείς με ευρύ φάσμα υποκείμενων παθήσεων. Ακολούθησε μια μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 2 εύρεσης δόσης (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 ασθενείς, 2011 έως 2014). Μετά την ολοκλήρωσή της, η ανάπτυξη σταμάτησε· τα αποτελέσματα αυτής της μεγαλύτερης μελέτης δεν αναρτήθηκαν ποτέ στο ClinicalTrials.gov ούτε δημοσιεύθηκαν, οπότε το μεγαλύτερο ελεγχόμενο σύνολο δεδομένων για την ιπαμορελίνη δεν είναι δημόσια διαθέσιμο. Η ιπαμορελίνη δεν διαθέτει άδεια κυκλοφορίας ως φάρμακο σε καμία δικαιοδοσία. Δεδομένα φάσης 3, μακροχρόνια δεδομένα και μελέτες σε άλλες ενδείξεις απουσιάζουν πλήρως. Από αυτή τη βάση τεκμηρίων δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα για αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια, ιδίως για μη ρυθμιζόμενο ερευνητικό υλικό.

Αποθήκευση και χειρισμός

Τα λυοφιλοποιημένα πεπτίδια αποθηκεύονται γενικά σε δροσερό, ξηρό περιβάλλον και προστατευμένα από το φως. Μετά την ανασύσταση, τα πεπτιδικά διαλύματα διατηρούνται συνήθως υπό ψύξη (2-8 °C) και χρησιμοποιούνται εντός λίγων ημερών, καθώς η σταθερότητα σε διάλυμα είναι περιορισμένη. Οι επαναλαμβανόμενοι κύκλοι κατάψυξης-απόψυξης θεωρούνται δυσμενείς. Πρόκειται για γενικές οδηγίες χειρισμού λυοφιλοποιημένων πεπτιδίων και όχι για δεδομένα σταθερότητας ειδικά για το προϊόν· δεν έχουν δημοσιευθεί δεδομένα σταθερότητας ειδικά για την ιπαμορελίνη ερευνητικής ποιότητας.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Για ποιον σκοπό μελετήθηκε η ιπαμορελίνη στην έρευνα;

Η ιπαμορελίνη χαρακτηρίστηκε τη δεκαετία του 1990 ως εκλεκτικό εκκριταγωγό της αυξητικής ορμόνης: η αρχική περιγραφή εξέτασε την απελευθέρωση GH σε κυτταρικά μοντέλα και μοντέλα αρουραίων και χοίρων, ενώ μια επόμενη μελέτη εξέτασε τη φαρμακοκινητική και την απόκριση GH σε υγιείς εθελοντές. Το ελεγχόμενο κλινικό πρόγραμμα δοκίμασε την ουσία σε δύο μελέτες φάσης 2 ως προκινητικό παράγοντα στον μετεγχειρητικό ειλεό μετά από εντερική εκτομή. Σήμερα χρησιμεύει κυρίως ως φαρμακολογικό εργαλείο για τη μελέτη της εκλεκτικής απελευθέρωσης GH μέσω του υποδοχέα της γκρελίνης.

Ποια είναι η κατάσταση των τεκμηρίων για την ιπαμορελίνη;

Υπάρχουν η προκλινική χαρακτηριστικοποίηση, μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές και δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 2 στον μετεγχειρητικό ειλεό: μια δημοσιευμένη μελέτη απόδειξης της έννοιας σε 117 ασθενείς, η οποία δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (χρόνος από την πρώτη δόση έως την ανοχή ενός τυποποιημένου στερεού γεύματος), και μια μεγαλύτερη μελέτη εύρεσης δόσης σε 320 ασθενείς (2011 έως 2014), τα αποτελέσματα της οποίας δεν δημοσιεύθηκαν ποτέ. Στη συνέχεια η κλινική ανάπτυξη διακόπηκε, πρόγραμμα φάσης 3 δεν άρχισε ποτέ και η ιπαμορελίνη δεν είναι εγκεκριμένη ως φάρμακο σε καμία χώρα. Από αυτή τη βάση τεκμηρίων δεν μπορούν να συναχθούν συμπεράσματα για αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια, μεταξύ άλλων για τα μη ρυθμιζόμενα προϊόντα που κυκλοφορούν.

Πηγές

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)