Μηχανισμός δράσης

Η βρεμελανοτίδη είναι μη εκλεκτικός αγωνιστής της οικογένειας υποδοχέων μελανοκορτίνης. Σύμφωνα με τις αμερικανικές πληροφορίες συνταγογράφησης (Vyleesi USPI, ενότητα 12.1), ενεργοποιεί αρκετούς υποτύπους υποδοχέων με σειρά δραστικότητας MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, ενώ σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις η σύνδεση με τους MC1R και MC4R είναι η σημαντικότερη. Νευρώνες που εκφράζουν MC4R υπάρχουν σε πολλές περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος και η ενεργοποίηση του MC4R θεωρείται υποψήφιος μηχανισμός για τις παρατηρούμενες επιδράσεις στη σεξουαλική επιθυμία· ωστόσο, οι πληροφορίες συνταγογράφησης δηλώνουν ρητά ότι ο μηχανισμός μέσω του οποίου η ουσία βελτιώνει τα συμπτώματα HSDD είναι άγνωστος. Η ενεργοποίηση του MC1R στα μελανοκύτταρα εξηγεί την εστιακή υπερμελάγχρωση που παρατηρήθηκε στις μελέτες. Φαρμακοκινητικά, οι πληροφορίες συνταγογράφησης (ενότητα 12.3) περιγράφουν μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2,7 ωρών (εύρος 1,9 έως 4,0 ώρες), κάθαρση 6,5 l/h και όγκο κατανομής περίπου 25 l· ο μεταβολισμός γίνεται μέσω υδρόλυσης των αμιδικών δεσμών του κυκλικού πεπτιδίου.

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Η βρεμελανοτίδη αναπτύχθηκε έως την έγκριση μέσω τυπικού κλινικού προγράμματος. Βάση αποτέλεσαν οι δύο πανομοιότυπες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 του προγράμματος RECONNECT (NCT02333071 και NCT02338960· Kingsberg et al., 2019), με συνολικά 1.267 τυχαιοποιημένες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με HSDD (635 ενεργό φάρμακο, 632 εικονικό φάρμακο) σε διπλά τυφλή φάση 24 εβδομάδων και ανοικτή επέκταση 52 εβδομάδων (Simon et al., 2019). Και τα δύο συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία επιτεύχθηκαν με στατιστική σημαντικότητα και στις δύο μελέτες, αλλά οι μέσες επιδράσεις ήταν μέτριες: η βαθμολογία FSFI-Desire (κλίμακα 1,2 έως 6,0) αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 0,5 και 0,6 μονάδες με το ενεργό φάρμακο έναντι 0,2 με εικονικό φάρμακο, ενώ η βαθμολογία δυσφορίας FSDS-DAO-Q13 (κλίμακα 0 έως 4) μειώθηκε κατά 0,7 έναντι 0,4 μονάδων. Η ναυτία ήταν η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια, με 40 τοις εκατό έναντι 1,3 τοις εκατό με εικονικό φάρμακο· οι πληροφορίες συνταγογράφησης περιγράφουν επιπλέον παροδικές αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης μετά από κάθε δόση και αναφέρουν ως αντενδείξεις τη μη ελεγχόμενη υπέρταση και τη γνωστή καρδιαγγειακή νόσο. Η έγκριση του FDA (NDA 210557, 21 Ιουνίου 2019) ισχύει αποκλειστικά για επίκτητη, γενικευμένη HSDD σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και, σύμφωνα με το Drugs@FDA, κατέχεται σήμερα από την Cosette Pharmaceuticals. Όλα τα αναφερόμενα δεδομένα προέρχονται από το τελικό φαρμακευτικό προϊόν υπό ελεγχόμενες συνθήκες μελετών· δεν μπορούν να επεκταθούν σε άλλα πλαίσια χρήσης, άλλους πληθυσμούς ή μη ρυθμιζόμενο ερευνητικό υλικό.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Για ποιον σκοπό μελετήθηκε κλινικά το PT-141 (βρεμελανοτίδη);

Η βρεμελανοτίδη δοκιμάστηκε στο πρόγραμμα RECONNECT σε δύο πανομοιότυπες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με επίκτητη, γενικευμένη διαταραχή υποδραστήριας σεξουαλικής επιθυμίας (HSDD), με υποδόρια αυτοχορήγηση όποτε απαιτείται πριν από αναμενόμενη σεξουαλική δραστηριότητα. Σε αυτή τη βάση, ο FDA χορήγησε έγκριση ως Vyleesi το 2019. Η έγκριση ρητά δεν καλύπτει μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ή άνδρες και δεν προορίζεται για ενίσχυση της σεξουαλικής απόδοσης. Επιπλέον, η ουσία χρησιμεύει στην έρευνα ως εργαλείο για τη μελέτη των υποδοχέων μελανοκορτίνης, ιδίως του MC4R στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Ποια είναι η κατάσταση των τεκμηρίων για το PT-141;

Με δύο ολοκληρωμένες μελέτες φάσης 3, ανοικτή επέκταση 52 εβδομάδων και έγκριση FDA, η βάση τεκμηρίων είναι συγκριτικά εκτεταμένη για πεπτίδιο αυτής της κατηγορίας. Παράλληλα, τα μέσα μεγέθη επίδρασης στις μελέτες έγκρισης ήταν μέτρια και ναυτία εμφανίστηκε στο 40 τοις εκατό των θεραπευόμενων συμμετεχόντων. Σε άνδρες, η βρεμελανοτίδη δοκιμάστηκε σε παλαιότερο πρόγραμμα ενδορινικής χορήγησης για στυτική δυσλειτουργία σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (π.χ. Safarinejad and Hosseini, 2008)· το πρόγραμμα αυτό διακόπηκε, μεταξύ άλλων λόγω αυξήσεων της αρτηριακής πίεσης, και δεν οδήγησε ποτέ σε έγκριση. Επομένως δεν υπάρχει άδεια κυκλοφορίας για άνδρες και η έγκριση ως Vyleesi αποτελεί ρυθμιστική απόφαση για στενά ορισμένη ένδειξη και πληθυσμό· τα δεδομένα δεν μπορούν να επεκταθούν σε άλλα πλαίσια χρήσης ή σε μη ρυθμιζόμενο ερευνητικό υλικό.

Πηγές

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, Phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (offene Verlängerung)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (Melanocortin-Historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasale ED-Studie, Männer)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Μηχανισμός δράσης

Η βρεμελανοτίδη είναι μη εκλεκτικός αγωνιστής της οικογένειας υποδοχέων μελανοκορτίνης. Σύμφωνα με τις αμερικανικές πληροφορίες συνταγογράφησης (Vyleesi USPI, ενότητα 12.1), ενεργοποιεί αρκετούς υποτύπους υποδοχέων με σειρά δραστικότητας MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, ενώ σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις η σύνδεση με τους MC1R και MC4R είναι η σημαντικότερη. Νευρώνες που εκφράζουν MC4R υπάρχουν σε πολλές περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος και η ενεργοποίηση του MC4R θεωρείται υποψήφιος μηχανισμός για τις παρατηρούμενες επιδράσεις στη σεξουαλική επιθυμία· ωστόσο, οι πληροφορίες συνταγογράφησης δηλώνουν ρητά ότι ο μηχανισμός μέσω του οποίου η ουσία βελτιώνει τα συμπτώματα HSDD είναι άγνωστος. Η ενεργοποίηση του MC1R στα μελανοκύτταρα εξηγεί την εστιακή υπερμελάγχρωση που παρατηρήθηκε στις μελέτες. Φαρμακοκινητικά, οι πληροφορίες συνταγογράφησης (ενότητα 12.3) περιγράφουν μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 2,7 ωρών (εύρος 1,9 έως 4,0 ώρες), κάθαρση 6,5 l/h και όγκο κατανομής περίπου 25 l· ο μεταβολισμός γίνεται μέσω υδρόλυσης των αμιδικών δεσμών του κυκλικού πεπτιδίου.

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Η βρεμελανοτίδη αναπτύχθηκε έως την έγκριση μέσω τυπικού κλινικού προγράμματος. Βάση αποτέλεσαν οι δύο πανομοιότυπες, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 του προγράμματος RECONNECT (NCT02333071 και NCT02338960· Kingsberg et al., 2019), με συνολικά 1.267 τυχαιοποιημένες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με HSDD (635 ενεργό φάρμακο, 632 εικονικό φάρμακο) σε διπλά τυφλή φάση 24 εβδομάδων και ανοικτή επέκταση 52 εβδομάδων (Simon et al., 2019). Και τα δύο συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία επιτεύχθηκαν με στατιστική σημαντικότητα και στις δύο μελέτες, αλλά οι μέσες επιδράσεις ήταν μέτριες: η βαθμολογία FSFI-Desire (κλίμακα 1,2 έως 6,0) αυξήθηκε κατά μέσο όρο κατά 0,5 και 0,6 μονάδες με το ενεργό φάρμακο έναντι 0,2 με εικονικό φάρμακο, ενώ η βαθμολογία δυσφορίας FSDS-DAO-Q13 (κλίμακα 0 έως 4) μειώθηκε κατά 0,7 έναντι 0,4 μονάδων. Η ναυτία ήταν η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια, με 40 τοις εκατό έναντι 1,3 τοις εκατό με εικονικό φάρμακο· οι πληροφορίες συνταγογράφησης περιγράφουν επιπλέον παροδικές αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης μετά από κάθε δόση και αναφέρουν ως αντενδείξεις τη μη ελεγχόμενη υπέρταση και τη γνωστή καρδιαγγειακή νόσο. Η έγκριση του FDA (NDA 210557, 21 Ιουνίου 2019) ισχύει αποκλειστικά για επίκτητη, γενικευμένη HSDD σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και, σύμφωνα με το Drugs@FDA, κατέχεται σήμερα από την Cosette Pharmaceuticals. Όλα τα αναφερόμενα δεδομένα προέρχονται από το τελικό φαρμακευτικό προϊόν υπό ελεγχόμενες συνθήκες μελετών· δεν μπορούν να επεκταθούν σε άλλα πλαίσια χρήσης, άλλους πληθυσμούς ή μη ρυθμιζόμενο ερευνητικό υλικό.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Για ποιον σκοπό μελετήθηκε κλινικά το PT-141 (βρεμελανοτίδη);

Η βρεμελανοτίδη δοκιμάστηκε στο πρόγραμμα RECONNECT σε δύο πανομοιότυπες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης 3 σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με επίκτητη, γενικευμένη διαταραχή υποδραστήριας σεξουαλικής επιθυμίας (HSDD), με υποδόρια αυτοχορήγηση όποτε απαιτείται πριν από αναμενόμενη σεξουαλική δραστηριότητα. Σε αυτή τη βάση, ο FDA χορήγησε έγκριση ως Vyleesi το 2019. Η έγκριση ρητά δεν καλύπτει μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ή άνδρες και δεν προορίζεται για ενίσχυση της σεξουαλικής απόδοσης. Επιπλέον, η ουσία χρησιμεύει στην έρευνα ως εργαλείο για τη μελέτη των υποδοχέων μελανοκορτίνης, ιδίως του MC4R στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Ποια είναι η κατάσταση των τεκμηρίων για το PT-141;

Με δύο ολοκληρωμένες μελέτες φάσης 3, ανοικτή επέκταση 52 εβδομάδων και έγκριση FDA, η βάση τεκμηρίων είναι συγκριτικά εκτεταμένη για πεπτίδιο αυτής της κατηγορίας. Παράλληλα, τα μέσα μεγέθη επίδρασης στις μελέτες έγκρισης ήταν μέτρια και ναυτία εμφανίστηκε στο 40 τοις εκατό των θεραπευόμενων συμμετεχόντων. Σε άνδρες, η βρεμελανοτίδη δοκιμάστηκε σε παλαιότερο πρόγραμμα ενδορινικής χορήγησης για στυτική δυσλειτουργία σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (π.χ. Safarinejad and Hosseini, 2008)· το πρόγραμμα αυτό διακόπηκε, μεταξύ άλλων λόγω αυξήσεων της αρτηριακής πίεσης, και δεν οδήγησε ποτέ σε έγκριση. Επομένως δεν υπάρχει άδεια κυκλοφορίας για άνδρες και η έγκριση ως Vyleesi αποτελεί ρυθμιστική απόφαση για στενά ορισμένη ένδειξη και πληθυσμό· τα δεδομένα δεν μπορούν να επεκταθούν σε άλλα πλαίσια χρήσης ή σε μη ρυθμιζόμενο ερευνητικό υλικό.

Πηγές

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, Phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (offene Verlängerung)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (Melanocortin-Historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasale ED-Studie, Männer)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919