CJC-1295 (No DAC) en revue de recherche : Modified GRF (1-29), mecanisme, demi-vie et distinctions

Le CJC-1295 (No DAC), identique au Modified GRF (1-29), est un analogue synthetique de la GHRH compose de 29 acides amines avec quatre substitutions stabilisantes. Contrairement a la variante DAC, il ne se lie pas a l'albumine serique et agit donc de maniere breve, avec une demi-vie plasmatique rapportee d'environ 30 minutes. Cet article resume les donnees precliniques et cliniques exclusivement a des fins de recherche.

Qu'est-ce que le CJC-1295 (No DAC) et comment est-il structure ?

Le CJC-1295 sans DAC est chimiquement identique au compose repertorie dans la litterature sous le nom de "Modified GRF (1-29)". Il s'agit d'un analogue synthetique de l'hormone de liberation de l'hormone de croissance (Growth Hormone Releasing Hormone, GHRH). Sur le plan structurel, il correspond au fragment N-terminal 1-29 de la GHRH humaine, soit le meme noyau actif que la Sermorelin, mais il porte quatre substitutions d'acides amines stabilisantes par rapport au GRF(1-29) natif : en position 2 D-Ala au lieu de L-Ala, en position 8 Gln au lieu d'Asn, en position 15 Ala au lieu de Gly et en position 27 Leu au lieu de Met. Le noyau GRF(1-29) tetrasubstitue est documente dans les travaux de Jetté et al., 2005, l'apercu des substitutions etant en outre detaille dans des sources secondaires.

La sequence est la suivante (de N vers C) : Tyr-D-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Leu-Ser-Arg-NH2. La formule brute rapportee est C152H252N44O42 avec une masse molaire d'environ 3367,9 g/mol ; ces indications proviennent de sources de fournisseurs et de bases de donnees chimiques, ne sont pas evaluees par les pairs et sont considerees comme approximatives. Le numero CAS 446036-97-1 est parfois attribue a l'ensemble de la famille CJC-1295/DAC. Element decisif pour comprendre ce compose : la forme "No DAC" ne possede pas de Drug-Affinity-Complex (maleimidopropionyl-lysine) a l'extremite C-terminale et ne se lie donc pas de maniere covalente a l'albumine serique. C'est precisement ce qui la rend a action breve, comme le montrent les travaux de Jetté et al., 2005 et de Teichman et al., 2006.

Comment agit le CJC-1295 (No DAC) au niveau moleculaire ?

Le CJC-1295 (No DAC) agit comme agoniste du recepteur de la GHRH (GHRH-R), un recepteur couple aux proteines G a sept domaines transmembranaires de classe B situe sur les somatotropes de l'adenohypophyse. La liaison se couple majoritairement a Gs, active l'adenylyl cyclase et augmente ainsi l'AMPc intracellulaire. Cela active la proteine kinase A (PKA), entraine la phosphorylation de CREB ainsi qu'un influx calcique dependant du voltage, qui declenche l'exocytose de l'hormone de croissance (GH) stockee. De maniere chronique, cette voie de signalisation favorise en outre la transcription du gene de la GH mediee par Pit-1, comme decrit dans la revue de Mayo et al., 1995.

L'avantage fonctionnel des quatre substitutions reside dans la stabilite. Elles conferent une resistance au clivage par la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) a l'extremite N-terminale ainsi qu'a une proteolyse ulterieure. Cela augmente la puissance et la stabilite metabolique par rapport au GRF(1-29) natif. La seule substitution D-Ala2 a, chez l'homme, abaisse la clairance metabolique de 39,7 a 21 mL/kg/min et prolonge la demi-vie de disparition de 4,3 a 6,7 minutes, comme l'ont montre Soule et al., 1994 ; la stabilite vis-a-vis de la DPP-IV du noyau substitue est documentee chez Jetté et al., 2005. En aval, la liberation hypophysaire de GH augmente l'IGF-1 hepatique. Cet axe GHRH-R, GH, IGF-1 constitue l'ossature pharmacologique de l'ensemble de cette classe de substances.

Quelle est la demi-vie du CJC-1295 (No DAC) ?

Le CJC-1295 (No DAC), c'est-a-dire le Modified GRF (1-29), est clairement a action breve. La demi-vie plasmatique rapportee est d'environ 30 minutes, avec une fourchette frequemment citee dans la litterature allant d'environ 30 minutes a environ 2 heures. A titre de comparaison : la Sermorelin native, soit le GRF(1-29), est eliminee encore plus rapidement, avec une demi-vie de disparition intraveineuse d'environ 6 a 7 minutes et une demi-vie plasmatique de l'ordre d'environ 10 a 20 minutes. La cinetique du fragment natif s'appuie sur Soule et al., 1994, tandis que l'indication concrete de 30 minutes pour le Modified GRF (1-29) decoule du principe de conception du compose et de sources secondaires.

Comme il n'y a pas d'ancrage a l'albumine, l'hormone de croissance augmente, dans la litterature de recherche, generalement en environ 15 a 30 minutes apres administration sous-cutanee et revient vers la valeur initiale en environ 2 a 3 heures. Il en resulte un profil de GH pulsatile, d'apparence plus physiologique, avec une stimulation tonique soutenue minimale. C'est la difference definitoire avec la variante DAC. Important pour le classement scientifique : les etudes pharmacocinetiques humaines rigoureuses (Teichman et al., 2006 ; Ionescu et al., 2006) ont ete menees avec le construit DAC liant l'albumine, et non avec la forme No DAC. Une etude pharmacocinetique humaine dediee, evaluee par les pairs et portant specifiquement sur la variante No DAC est, en l'etat actuel des connaissances, rare, raison pour laquelle l'indication de 30 minutes doit etre interpretee avec la prudence requise. Calculer le CJC-1295 (No DAC) dans le calculateur de peptides peut illustrer les donnees cinetiques cles a des fins de modelisation.

En quoi le CJC-1295 (No DAC) differe-t-il de la variante DAC ?

La variante DAC partage le meme noyau GRF(1-29) tetrasubstitue, mais elle porte une N-epsilon-3-maleimidopropionamide-lysine. Ce groupement reagit ex vivo ou in vivo avec le groupement thiol libre Cys-34 de l'albumine serique humaine et forme un bioconjugue thioether stable. Ce conjugue est trop volumineux pour la filtration renale et simultanement protege de la DPP-IV, comme l'ont decrit Jetté et al., 2005. La demi-vie chez l'homme s'en trouve ainsi prolongee a environ 5,8 a 8,1 jours, comme l'ont montre Teichman et al., 2006.

Chez des adultes sains, des doses sous-cutanees uniques de CJC-1295/DAC ont augmente la GH moyenne d'un facteur 2 a 10 pendant au moins 6 jours et l'IGF-1 d'un facteur 1,5 a 3 sur 9 a 11 jours ; en cas d'administration repetee, l'IGF-1 est reste au-dessus de la valeur initiale pendant jusqu'a environ 28 jours (Teichman et al., 2006). Il est remarquable que la secretion de GH soit restee pulsatile meme sous cette stimulation continue liee a l'albumine. La frequence et l'amplitude des pulses ont ete conservees, tandis que les valeurs creuses, moyennes et d'IGF-1 augmentaient, comme l'ont documente Ionescu et al., 2006. C'est precisement ce constat qui explique pourquoi la forme No DAC, a action breve, est privilegiee en recherche lorsque l'objectif est de reproduire la liberation episodique naturelle de la GH et non une elevation tonique permanente. La forme No DAC est entierement eliminee entre les administrations et ne genere donc pas de plateau chronique d'IGF-1. Les donnees pharmacocinetiques et d'efficacite chez l'homme concernent toutefois le construit DAC, et non directement la forme No DAC.

Quelles posologies sont rapportees dans la litterature de recherche ?

Pour la forme No DAC, il n'existe aucune posologie humaine approuvee par la FDA. Les donnees humaines controlees proviennent exclusivement d'etudes portant sur la variante DAC. Y ont ete etudiees des doses sous-cutanees uniques d'environ 30, 60 et 90 mcg/kg, la plage de 30 a 60 mcg/kg etant jugee relativement bien toleree, comme le rapportent Teichman et al., 2006. L'etude sur la pulsatilite a utilise 60 et 90 mcg/kg sans difference significative entre les deux posologies ; la GH basale y etait environ 7,5 fois plus elevee, la GH moyenne superieure de 46 pour cent et l'IGF-1 de 45 pour cent au-dessus de la valeur initiale (Ionescu et al., 2006).

Pour le Modified GRF (1-29) lui-meme, des protocoles non cliniques ou secondaires decrivent generalement des quantites fixes de l'ordre du microgramme par administration sous-cutanee, souvent autour de 100 mcg par administration, frequemment cadencees 1 a 3 fois par jour afin de tirer parti de la courte demi-vie. Ces protocoles sont souvent combines avec un GHRP, c'est-a-dire un agoniste du recepteur de la ghreline. Il faut souligner clairement que ces indications ne proviennent pas d'etudes controlees. Elles sont mentionnees ici exclusivement pour caracteriser la litterature existante et ne constituent pas une recommandation d'action. Un flacon de lyophilisat de 2 mg correspond a 2000 mcg, d'ou il resulte par calcul une multitude d'aliquotes a l'echelle du microgramme. La concentration exacte depend du volume de reconstitution. A des fins purement de modelisation et de calcul, cela peut etre represente dans le calculateur de peptides.

Comment reconstituer et conserver le CJC-1295 (No DAC) ?

Le CJC-1295 (No DAC) est livre sous forme de lyophilisat. La poudre lyophilisee doit etre conservee congelee, generalement a -20 degres Celsius, et plus froid encore, a -80 degres Celsius, pour une conservation a long terme. La stabilite rapportee du lyophilisat est d'environ 12 a 24 mois, voire davantage a -20 degres Celsius. Un transport bref a temperature ambiante ou a temperature de refrigerateur est en regle generale tolere pour la poudre seche, car la forme solide est nettement plus robuste que la forme en solution.

Apres la reconstitution, habituellement avec de l'eau bacteriostatique contenant environ 0,9 pour cent d'alcool benzylique, la solution doit etre refrigeree a 2 a 8 degres Celsius et utilisee dans un delai d'environ 28 jours. Cette fenetre temporelle decoule de l'alcool benzylique en tant que conservateur ; certaines sources indiquent 4 a 6 semaines a 2 a 8 degres Celsius. Les cycles repetes de congelation et decongelation de la solution reconstituee sont a eviter, de meme qu'une agitation vigoureuse, qui peut compromettre l'integrite du peptide par la formation de mousse et le stress mecanique. Protegez le materiel de la lumiere et de la chaleur. Lors de la reconstitution, le solvant est idealement ajoute lentement le long de la paroi du flacon, plutot que directement sur la poudre. Ces indications proviennent de sources secondaires sur la manipulation des peptides ; aucune etude de stabilite specifique au peptide et evaluee par les pairs n'a ete trouvee, raison pour laquelle ces consignes sont a comprendre comme des lignes directrices generales de manipulation des peptides GHRH et non comme une specification validee pour ce lot.

Quels effets indesirables sont connus pour cette classe de substances ?

Dans les etudes humaines sur le CJC-1295/DAC, aucune reaction indesirable grave n'a ete rapportee, et la tolerance a ete decrite comme bonne, en particulier dans la plage de 30 a 60 mcg/kg, comme le documentent Teichman et al., 2006. Ces donnees concernent toutefois la variante DAC liant l'albumine et non specifiquement la forme No DAC a action breve.

Les effets typiques de la classe et frequemment decrits des analogues de la GHRH et de la stimulation de l'axe de la GH comprennent des reactions transitoires au site d'injection telles que rougeur, gonflement et douleur, ainsi que des bouffees de chaleur au visage ou une sensation de chaleur, des maux de tete, des vertiges et une retention d'eau passagere. Des preoccupations theoriques liees a une elevation soutenue de la GH et de l'IGF-1, telles que des douleurs articulaires (arthralgie), des oedemes peripheriques, des paresthesies ou des symptomes de type canal carpien ainsi qu'une sensibilite a l'insuline diminuee, decoulent de la pharmacologie de l'axe de la GH. Elles n'ont pas ete demontrees specifiquement pour la forme No DAC a action breve. Comme la variante No DAC est eliminee entre les administrations et ne genere pas d'elevation tonique permanente de l'IGF-1, le fondement theorique des effets dependant de la persistance est ici moins prononce que pour la forme DAC. Il n'en reste pas moins que : la securite a long terme de la forme No DAC n'est pas etablie dans des etudes humaines controlees. Cette compilation sert au classement scientifique et non a l'evaluation d'une application chez l'homme.

En quoi le CJC-1295 (No DAC) differe-t-il de la Sermorelin ?

La Sermorelin correspond au GRF(1-29) natif et partage avec le CJC-1295 (No DAC) le meme noyau actif de 29 acides amines. La difference decisive reside dans les quatre substitutions qui manquent a la Sermorelin. De ce fait, la Sermorelin est degradee plus rapidement par la DPP-IV et possede une demi-vie plus courte, avec une demi-vie plasmatique de l'ordre d'environ 10 a 20 minutes et une demi-vie de disparition intraveineuse d'environ 6 a 7 minutes, ainsi qu'une stabilite metabolique moindre. Le Modified GRF (1-29) peut donc, dans son principe, etre decrit comme une Sermorelin stabilisee contre la DPP-IV et a action plus longue.

La preuve quantitative du gain de stabilite provient de Soule et al., 1994 : a elle seule, la substitution D-Ala2 a approximativement reduit de moitie la clairance metabolique et prolonge la demi-vie de disparition intraveineuse de 4,3 a 6,7 minutes chez l'homme. Sur le plan mecanistique, les deux composes sont identiques, puisqu'ils activent le meme recepteur de la GHRH, comme le decrit Mayo et al., 1995 pour la voie de signalisation commune. La difference est donc principalement pharmacocinetique et non pharmacodynamique. Pour la recherche, cela signifie que les deux substances declenchent le meme type d'effecteur au niveau du recepteur, mais que le Modified GRF (1-29) offre une presence plasmatique plus longue et une puissance plus elevee par microgramme administre. Des informations de contexte sur la pharmacologie de la Sermorelin, soit du GRF(1-29), sont fournies par la revue de Prakash und Goa, 1999, utilisee ici comme reference de comparaison pour la GHRH(1-29) native et non modifiee.

En quoi le CJC-1295 (No DAC) differe-t-il de l'Ipamorelin ?

La difference avec l'Ipamorelin est fondamentale sur le plan mecanistique et non seulement pharmacocinetique. L'Ipamorelin est un pentapeptide et agit comme agoniste du recepteur de la ghreline (Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a, GHS-R1a), et non du recepteur de la GHRH. La transduction du signal s'effectue via Gq, la phospholipase C, l'IP3 et un influx calcique, et declenche ainsi egalement une liberation de GH. Element decisif : l'Ipamorelin a ete le premier secretagogue de la GH a agir selectivement sur la GH, sans augmenter l'ACTH, le cortisol ou la prolactine, avec une selectivite atteignant 200 fois la dose efficace, comme l'ont montre Raun et al., 1998.

Alors que le CJC-1295 (No DAC), en tant qu'analogue de la GHRH, "ordonne" directement aux somatotropes, via le GHRH-R, de liberer la GH stockee, l'Ipamorelin agit via la voie complementaire de la ghreline. Les deux axes, soit la GHRH et la ghreline, sont physiologiquement distincts et agissent sur des recepteurs differents. C'est precisement pour cette raison que les analogues de la GHRH et les agonistes du recepteur de la ghreline sont frequemment etudies ensemble en recherche, afin de caracteriser des effets additifs ou synergiques sur la liberation de GH. La logique sous-jacente : un analogue de la GHRH augmente la disposition des somatotropes, tandis qu'un agoniste de la ghreline attenue en parallele l'inhibition somatostatinergique et renforce l'amplitude des pulses. Cette complementarite est la raison pour laquelle les protocoles de recherche combines privilegient la forme No DAC a action breve, car son profil pulsatile se superpose bien a la fenetre d'action d'un GHRP. Les deux demeurent toutefois exclusivement des substances de recherche sans application humaine etablie.

Pourquoi le CJC-1295 (No DAC) est-il considere comme "plus physiologique" que la variante DAC ?

Le terme "plus physiologique" se rapporte, dans la litterature de recherche, au schema temporel de la liberation de GH. La secretion naturelle de GH se produit de maniere episodique, par pulses, separes par des phases de faible activite. La forme No DAC a action breve, avec sa demi-vie d'environ 30 minutes, genere une augmentation de la GH en environ 15 a 30 minutes et un retour vers la valeur initiale en environ 2 a 3 heures. De ce fait, le recepteur n'est pas stimule en continu entre les administrations, ce qui se rapproche du schema naturel pulse-creux.

La variante DAC, en revanche, maintient pendant des jours une stimulation de fond elevee grace a la liaison a l'albumine. De maniere interessante, Ionescu et al., 2006 ont montre que, meme sous cette stimulation continue, la secretion de GH restait pulsatile, car la regulation hypothalamique superieure via la somatostatine continue de modeler la structure des pulses. Neanmoins, la forme DAC eleve durablement les valeurs creuses et moyennes ainsi que l'IGF-1 et genere un plateau chronique d'IGF-1 qui, dans les etudes, est reste au-dessus de la valeur initiale pendant jusqu'a environ 28 jours (Teichman et al., 2006). La forme No DAC evite ce plateau parce qu'elle est entierement eliminee. Lorsqu'un modele de recherche vise donc a reproduire la nature episodique de l'axe de la GH, la variante a action breve est methodologiquement plus attrayante. Ce classement reste une caracterisation pharmacologique et n'implique aucun benefice therapeutique.

Questions frequemment posees (FAQ)

Le CJC-1295 (No DAC) est-il identique au Modified GRF (1-29) ?

Oui. Le CJC-1295 sans DAC et le Modified GRF (1-29) designent le meme compose. Tous deux decrivent le noyau GRF(1-29) tetrasubstitue sans le Drug-Affinity-Complex liant l'albumine. Les quatre substitutions (D-Ala en position 2, Gln en position 8, Ala en position 15, Leu en position 27) sont documentees pour le noyau dans Jetté et al., 2005. Le terme "No DAC" souligne simplement l'absence du linker maleimide qui assure la longue demi-vie de la variante DAC.

Pourquoi la demi-vie est-elle tellement plus courte que celle du CJC-1295 avec DAC ?

Parce que l'ancrage a l'albumine fait defaut. La variante DAC se lie de maniere covalente au groupement thiol Cys-34 de l'albumine serique et forme un conjugue volumineux, protege de la filtration renale, avec une demi-vie d'environ 5,8 a 8,1 jours (Teichman et al., 2006). Sans cet ancrage, la forme No DAC est rapidement eliminee, avec une demi-vie rapportee d'environ 30 minutes. Les quatre substitutions ralentissent certes la degradation par rapport a la Sermorelin, mais ne remplacent pas la liaison a l'albumine.

Existe-t-il des etudes humaines controlees portant specifiquement sur la forme No DAC ?

En l'etat actuel des connaissances, les etudes pharmacocinetiques humaines rigoureuses et evaluees par les pairs portant specifiquement sur la forme No DAC sont rares. Les donnees humaines centrales (Teichman et al., 2006 ; Ionescu et al., 2006) ont ete obtenues avec le construit DAC liant l'albumine. La demi-vie de 30 minutes de la forme No DAC s'appuie majoritairement sur le principe de conception et des sources secondaires, et non sur une etude pharmacocinetique clinique dediee.

Combien de temps la solution reconstituee se conserve-t-elle ?

Des sources secondaires de manipulation indiquent, apres reconstitution avec de l'eau bacteriostatique (environ 0,9 pour cent d'alcool benzylique), une utilisation dans un delai d'environ 28 jours lors d'une conservation a 2 a 8 degres Celsius ; certaines sources indiquent 4 a 6 semaines. Les cycles de congelation et decongelation et l'agitation vigoureuse sont a eviter. Ces indications sont des lignes directrices generales pour les peptides GHRH et non une specification validee propre au lot.

Pourquoi les analogues de la GHRH et l'Ipamorelin sont-ils souvent etudies ensemble ?

Parce qu'ils agissent sur des recepteurs differents. Le CJC-1295 (No DAC) est un agoniste du recepteur de la GHRH, l'Ipamorelin un agoniste selectif du recepteur de la ghreline (GHS-R1a) via la voie Gq/PLC/IP3-calcium (Raun et al., 1998). Comme les deux voies sont complementaires, elles sont etudiees ensemble en recherche afin de caracteriser des effets additifs ou synergiques sur la liberation de GH.

Uniquement a des fins de recherche. Non destine a la consommation humaine. Redaction scientifique : Dr. Sieglinde Klaus