Mécanisme d'action

L'ipamoréline active GHS-R, le récepteur par lequel la ghréline endogène stimule la libération hypophysaire de GH. Raun et ses collègues ont montré en 1998 une libération de GH dans des cellules hypophysaires primaires de rat ainsi que chez le rat et le porc, avec une puissance et une efficacité comparables à GHRP-6. La sélectivité constituait sa particularité : contrairement à GHRP-6 et GHRP-2, elle n'augmentait pas significativement l'ACTH et le cortisol au-delà des niveaux sous GHRH dans le modèle porcin, même lors d'expositions bien supérieures à celles stimulant la GH. Aucun sécrétagogue testé, y compris l'ipamoréline, ne modifiait la FSH, la LH, la prolactine ou la TSH dans ces expériences. Gobburu et ses collègues ont décrit en 1999, chez des volontaires masculins sains, une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après perfusion intraveineuse, une demi-vie terminale d'environ deux heures et un épisode unique, limité dans le temps, de libération de GH. Ces observations hormonales ne démontrent pas un bénéfice clinique général.

État des preuves

La base comprend la caractérisation préclinique de Raun et ses collègues, l'étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de Gobburu et ses collègues et deux essais contrôlés de phase 2, financés par Helsinn, dans l'iléus postopératoire après résection intestinale. Le premier, multicentrique et en double aveugle avec placebo, était un essai de preuve de concept portant sur 117 patients (NCT00672074), terminé en 2009 et publié par Beck et ses collègues en 2014. La tolérance était décrite comme bonne, mais le principal critère d'efficacité n'était pas atteint : le délai entre la première administration et la tolérance d'un repas solide standardisé ne différait pas significativement du placebo. Les analyses secondaires d'efficacité étaient également non significatives. Les auteurs soulignaient le faible effectif et l'hétérogénéité des affections sous-jacentes. Un second essai randomisé de recherche de dose avec placebo a inclus 320 patients entre 2011 et 2014 (NCT01280344, HT-IPAM-202). Le développement a cessé après son achèvement ; ses résultats n'ont été ni publiés ni déposés dans ClinicalTrials.gov. Le plus grand ensemble contrôlé de données n'est donc pas accessible publiquement. Les sources ne fournissent pas de résultats de phase 3 ou de long terme et ne déterminent pas l'autorisation d'un produit particulier. Une réponse de GH ne démontre pas une efficacité dans d'autres indications, ni les propriétés cliniques d'un matériau de recherche.

Questions sur l'état de la recherche

Quelles questions les recherches sur l'ipamoréline ont-elles examinées ?

Les premiers travaux ont étudié la libération sélective de GH dans des cellules et chez le rat et le porc, puis la pharmacocinétique et la réponse de GH chez des volontaires sains. Les deux essais contrôlés de phase 2 l'ont évaluée comme agent favorisant la motricité intestinale dans l'iléus après résection. Elle reste surtout un outil pour étudier la libération de GH dépendante du récepteur de la ghréline.

Quel est l'état des preuves concernant l'ipamoréline ?

L'essai publié de 117 patients n'atteignait pas son principal critère d'efficacité ; celui de 320 patients, mené de 2011 à 2014, n'a pas de résultats publics. Les sources ne fournissent pas de programme de phase 3 ou de sécurité durable. Elles ne déterminent pas le statut d'autorisation d'un produit de recherche et ne permettent pas de conclure à ses propriétés cliniques à partir de la seule réponse hormonale.

Sources

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, iléus postopératoire, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, recherche de dose en phase 2, 320 patients, résultats non déposés)

Mécanisme d'action

L'ipamoréline active GHS-R, le récepteur par lequel la ghréline endogène stimule la libération hypophysaire de GH. Raun et ses collègues ont montré en 1998 une libération de GH dans des cellules hypophysaires primaires de rat ainsi que chez le rat et le porc, avec une puissance et une efficacité comparables à GHRP-6. La sélectivité constituait sa particularité : contrairement à GHRP-6 et GHRP-2, elle n'augmentait pas significativement l'ACTH et le cortisol au-delà des niveaux sous GHRH dans le modèle porcin, même lors d'expositions bien supérieures à celles stimulant la GH. Aucun sécrétagogue testé, y compris l'ipamoréline, ne modifiait la FSH, la LH, la prolactine ou la TSH dans ces expériences. Gobburu et ses collègues ont décrit en 1999, chez des volontaires masculins sains, une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après perfusion intraveineuse, une demi-vie terminale d'environ deux heures et un épisode unique, limité dans le temps, de libération de GH. Ces observations hormonales ne démontrent pas un bénéfice clinique général.

État des preuves

La base comprend la caractérisation préclinique de Raun et ses collègues, l'étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de Gobburu et ses collègues et deux essais contrôlés de phase 2, financés par Helsinn, dans l'iléus postopératoire après résection intestinale. Le premier, multicentrique et en double aveugle avec placebo, était un essai de preuve de concept portant sur 117 patients (NCT00672074), terminé en 2009 et publié par Beck et ses collègues en 2014. La tolérance était décrite comme bonne, mais le principal critère d'efficacité n'était pas atteint : le délai entre la première administration et la tolérance d'un repas solide standardisé ne différait pas significativement du placebo. Les analyses secondaires d'efficacité étaient également non significatives. Les auteurs soulignaient le faible effectif et l'hétérogénéité des affections sous-jacentes. Un second essai randomisé de recherche de dose avec placebo a inclus 320 patients entre 2011 et 2014 (NCT01280344, HT-IPAM-202). Le développement a cessé après son achèvement ; ses résultats n'ont été ni publiés ni déposés dans ClinicalTrials.gov. Le plus grand ensemble contrôlé de données n'est donc pas accessible publiquement. Les sources ne fournissent pas de résultats de phase 3 ou de long terme et ne déterminent pas l'autorisation d'un produit particulier. Une réponse de GH ne démontre pas une efficacité dans d'autres indications, ni les propriétés cliniques d'un matériau de recherche.

Questions sur l'état de la recherche

Quelles questions les recherches sur l'ipamoréline ont-elles examinées ?

Les premiers travaux ont étudié la libération sélective de GH dans des cellules et chez le rat et le porc, puis la pharmacocinétique et la réponse de GH chez des volontaires sains. Les deux essais contrôlés de phase 2 l'ont évaluée comme agent favorisant la motricité intestinale dans l'iléus après résection. Elle reste surtout un outil pour étudier la libération de GH dépendante du récepteur de la ghréline.

Quel est l'état des preuves concernant l'ipamoréline ?

L'essai publié de 117 patients n'atteignait pas son principal critère d'efficacité ; celui de 320 patients, mené de 2011 à 2014, n'a pas de résultats publics. Les sources ne fournissent pas de programme de phase 3 ou de sécurité durable. Elles ne déterminent pas le statut d'autorisation d'un produit de recherche et ne permettent pas de conclure à ses propriétés cliniques à partir de la seule réponse hormonale.

Sources

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, iléus postopératoire, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, recherche de dose en phase 2, 320 patients, résultats non déposés)