Mécanisme d'action

Le brémélanotide active plusieurs récepteurs des mélanocortines de manière non sélective. Les informations de prescription américaines de Vyleesi, section 12.1, décrivent l'ordre de puissance MC1R, MC4R, MC3R, MC5R puis MC2R, les interactions avec MC1R et MC4R étant les plus pertinentes aux concentrations thérapeutiques. Les neurones exprimant MC4R sont répartis dans de nombreuses régions cérébrales ; leur activation constitue une hypothèse pour les effets sur le désir. Le document précise toutefois que le mécanisme d'amélioration des symptômes du trouble du désir hypoactif est inconnu. L'activation de MC1R sur les mélanocytes explique l'hyperpigmentation focale observée dans les essais. La section pharmacocinétique décrit, après une administration sous-cutanée unique de la préparation pharmaceutique, une demi-vie terminale d'environ 2,7 heures, avec une plage de 1,9 à 4,0 heures, une clairance de 6,5 L/h et un volume de distribution d'environ 25 L. La molécule est métabolisée par hydrolyse des liaisons amide du peptide cyclique.

État des preuves

Le programme RECONNECT comprenait deux essais identiques, randomisés, en double aveugle avec placebo (NCT02333071 et NCT02338960 ; Kingsberg et al., 2019). Au total, 1 267 femmes préménopausées présentant un trouble du désir sexuel hypoactif ont été randomisées : 635 dans le groupe actif et 632 sous placebo. La période en double aveugle de 24 semaines était suivie d'une extension ouverte de 52 semaines (Simon et al., 2019). Les deux critères principaux ont été atteints dans chaque essai, avec des effets moyens modérés. Le score de désir FSFI, allant de 1,2 à 6,0, augmentait de 0,5 et 0,6 point dans les groupes actifs, contre 0,2 sous placebo ; le score de détresse FSDS-DAO Q13, allant de 0 à 4, diminuait de 0,7 contre 0,4 point. Les nausées étaient l'effet indésirable le plus fréquent, chez 40 % des participantes contre 1,3 % sous placebo. Les informations de prescription décrivent aussi une hausse transitoire de la pression artérielle et des contre-indications en cas d'hypertension non contrôlée ou de maladie cardiovasculaire connue. L'autorisation FDA du 21 juin 2019 vise uniquement le trouble acquis et généralisé chez les femmes préménopausées ; les données Drugs@FDA retenues indiquent Cosette Pharmaceuticals comme titulaire. Tous les résultats portent sur le produit pharmaceutique fini, dans des essais contrôlés. Ils ne sont pas transposables à d'autres populations, usages ou matériaux de recherche.

Questions sur l'état de la recherche

Dans quel contexte PT-141 a-t-il été étudié cliniquement ?

RECONNECT a évalué le brémélanotide dans deux essais de phase 3 avec placebo chez des femmes préménopausées ayant un trouble acquis et généralisé du désir sexuel hypoactif. Ces essais ont conduit à l'autorisation de Vyleesi en 2019. L'indication ne couvre pas les femmes après la ménopause ni les hommes, et ne vise pas l'amélioration des performances sexuelles. La substance sert aussi d'outil pour étudier les récepteurs des mélanocortines, notamment MC4R dans le système nerveux central.

Quelles sont les limites des preuves pour PT-141 ?

Les deux essais de phase 3, l'extension ouverte de 52 semaines et l'autorisation FDA forment un ensemble relativement développé pour cette classe. Les effets moyens restaient modérés et 40 % des participantes sous traitement rapportaient des nausées. Un programme intranasal antérieur dans la dysfonction érectile masculine, avec essais randomisés et placebo, notamment Safarinejad et Hosseini en 2008, a été interrompu, entre autres pour des hausses de pression artérielle, sans autorisation. L'indication de Vyleesi reste donc précisément délimitée ; elle ne valide ni d'autres usages ni les produits de recherche.

Sources

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (extension ouverte)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dossier d'autorisation NDA 210557 (Vyleesi, 21 juin 2019)
4. Vyleesi, informations de prescription américaines (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (revue historique sur les mélanocortines)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (essai intranasal dans la dysfonction érectile masculine)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Mécanisme d'action

Le brémélanotide active plusieurs récepteurs des mélanocortines de manière non sélective. Les informations de prescription américaines de Vyleesi, section 12.1, décrivent l'ordre de puissance MC1R, MC4R, MC3R, MC5R puis MC2R, les interactions avec MC1R et MC4R étant les plus pertinentes aux concentrations thérapeutiques. Les neurones exprimant MC4R sont répartis dans de nombreuses régions cérébrales ; leur activation constitue une hypothèse pour les effets sur le désir. Le document précise toutefois que le mécanisme d'amélioration des symptômes du trouble du désir hypoactif est inconnu. L'activation de MC1R sur les mélanocytes explique l'hyperpigmentation focale observée dans les essais. La section pharmacocinétique décrit, après une administration sous-cutanée unique de la préparation pharmaceutique, une demi-vie terminale d'environ 2,7 heures, avec une plage de 1,9 à 4,0 heures, une clairance de 6,5 L/h et un volume de distribution d'environ 25 L. La molécule est métabolisée par hydrolyse des liaisons amide du peptide cyclique.

État des preuves

Le programme RECONNECT comprenait deux essais identiques, randomisés, en double aveugle avec placebo (NCT02333071 et NCT02338960 ; Kingsberg et al., 2019). Au total, 1 267 femmes préménopausées présentant un trouble du désir sexuel hypoactif ont été randomisées : 635 dans le groupe actif et 632 sous placebo. La période en double aveugle de 24 semaines était suivie d'une extension ouverte de 52 semaines (Simon et al., 2019). Les deux critères principaux ont été atteints dans chaque essai, avec des effets moyens modérés. Le score de désir FSFI, allant de 1,2 à 6,0, augmentait de 0,5 et 0,6 point dans les groupes actifs, contre 0,2 sous placebo ; le score de détresse FSDS-DAO Q13, allant de 0 à 4, diminuait de 0,7 contre 0,4 point. Les nausées étaient l'effet indésirable le plus fréquent, chez 40 % des participantes contre 1,3 % sous placebo. Les informations de prescription décrivent aussi une hausse transitoire de la pression artérielle et des contre-indications en cas d'hypertension non contrôlée ou de maladie cardiovasculaire connue. L'autorisation FDA du 21 juin 2019 vise uniquement le trouble acquis et généralisé chez les femmes préménopausées ; les données Drugs@FDA retenues indiquent Cosette Pharmaceuticals comme titulaire. Tous les résultats portent sur le produit pharmaceutique fini, dans des essais contrôlés. Ils ne sont pas transposables à d'autres populations, usages ou matériaux de recherche.

Questions sur l'état de la recherche

Dans quel contexte PT-141 a-t-il été étudié cliniquement ?

RECONNECT a évalué le brémélanotide dans deux essais de phase 3 avec placebo chez des femmes préménopausées ayant un trouble acquis et généralisé du désir sexuel hypoactif. Ces essais ont conduit à l'autorisation de Vyleesi en 2019. L'indication ne couvre pas les femmes après la ménopause ni les hommes, et ne vise pas l'amélioration des performances sexuelles. La substance sert aussi d'outil pour étudier les récepteurs des mélanocortines, notamment MC4R dans le système nerveux central.

Quelles sont les limites des preuves pour PT-141 ?

Les deux essais de phase 3, l'extension ouverte de 52 semaines et l'autorisation FDA forment un ensemble relativement développé pour cette classe. Les effets moyens restaient modérés et 40 % des participantes sous traitement rapportaient des nausées. Un programme intranasal antérieur dans la dysfonction érectile masculine, avec essais randomisés et placebo, notamment Safarinejad et Hosseini en 2008, a été interrompu, entre autres pour des hausses de pression artérielle, sans autorisation. L'indication de Vyleesi reste donc précisément délimitée ; elle ne valide ni d'autres usages ni les produits de recherche.

Sources

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, phase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (extension ouverte)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dossier d'autorisation NDA 210557 (Vyleesi, 21 juin 2019)
4. Vyleesi, informations de prescription américaines (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (revue historique sur les mélanocortines)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (essai intranasal dans la dysfonction érectile masculine)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919