Dwa zasadniczo różne peptydy badawcze w bezpośrednim porównaniu: KPV, tripeptyd pochodzący z alpha-MSH o działaniu hamującym NF-kB, oraz Thymosin Alpha-1, peptyd grasiczy o szerokim wpływie na adaptacyjny i wrodzony układ odpornościowy. Ten artykuł podsumowuje przedkliniczne i kliniczne dane.
KPV (lizyna-prolina-walina) to C-końcowy tripeptyd alpha-MSH, działający przede wszystkim miejscowo przeciwzapalnie, poprzez hamowanie szlaków sygnałowych NF-kB i MAPK w komórkach nabłonkowych i immunologicznych. Dane są silne na poziomie przedklinicznym (mysie modele zapalenia jelita grubego), natomiast jak dotąd brakuje badań klinicznych u ludzi 12.
Thymosin Alpha-1 (Talpha1) to peptyd grasicy złożony z 28 aminokwasów, który poprzez receptory Toll-podobne (zwłaszcza TLR2 i TLR9) moduluje dojrzewanie i funkcję limfocytów T oraz komórek dendrytycznych. Dysponuje on znacznie dojrzalszą evidencją kliniczną, w tym randomizowanymi badaniami kontrolowanymi w sepsie 34.
Oba peptydy odpowiadają zatem na różne pytania badawcze: miejscowe tłumienie stanu zapalnego kontra ogólnoustrojowa immunomodulacja.
Hamowanie NF-kB i MAPK; działanie przeciwzapalne (pochodne alpha-MSH)
Immunomodulacja: wspomaganie dojrzewania limfocytów T i funkcji komórek dendrytycznych
Wychwyt komórkowy przez PepT1 (SLC15A1); wewnątrzkomórkowe hamowanie NF-kB/MAPK; częściowo powiązane z MC1R
Receptory Toll-podobne, przede wszystkim TLR2 i TLR9 (opisywane także TLR3/4/7)
Miejscowy stan zapalny: zapalenie jelita grubego/NZJ, zapalenie skóry, gojenie śluzówki
Ogólnoustrojowa funkcja immunologiczna: sepsa, infekcje wirusowe, immunosenescencja, odpowiedź na szczepienie
KPV to C-końcowy fragment (pozycje 11-13) hormonu alpha-MSH i składa się z trzech aminokwasów: lizyny, proliny i waliny. W przeciwieństwie do dużych białek sygnałowych, KPV jest pobierany bezpośrednio do komórek nabłonkowych i immunologicznych przez transporter di-/tripeptydów PepT1 (SLC15A1) 1.
Wewnątrz komórki KPV hamuje dwa kluczowe szlaki zapalne:
W modelach zwierzęcych skutkuje to: mniejszą liczbą cytokin prozapalnych, mniejszym uszkodzeniem tkanek za pośrednictwem mieloperoksydazy oraz przyspieszonym gojeniem śluzówki. Co istotne, PepT1 ulega zwiększonej ekspresji w zapalonym jelicie, dzięki czemu KPV działa preferencyjnie w chorej tkance.
Thymosin Alpha-1 to naturalnie występujący w grasicy peptyd złożony z 28 aminokwasów. Zamiast bezpośrednio tłumić stan zapalny, rekalibruje on odpowiedź immunologiczną. Wiąże się z receptorami Toll-podobnymi, przede wszystkim TLR2 i TLR9, na komórkach dendrytycznych i monocytach .
KPV ma właśnie tutaj najsilniejszą przedkliniczną bazę danych: hamowanie NF-kB, wychwyt przez PepT1 i przyspieszone gojenie śluzówki w modelach DSS i TNBS [1](#ref-1)[2](#ref-2).
Thymosin Alpha-1 dysponuje dzięki badaniu ETASS kontrolowanymi danymi na ludziach dotyczącymi śmiertelności w ciężkiej sepsie oraz jasno zdefiniowanym mechanizmem działania na limfocyty T [3](#ref-3).
Talpha1 reaktywuje wyczerpane limfocyty T (redukcja PD-1/Tim-3) i przywraca liczbę limfocytów, jak pokazano w kohorcie COVID-19 [4](#ref-4).
Jako fragment alpha-MSH, KPV celuje w miejscowe tłumienie stanu zapalnego i jest badany w podejściach miejscowych/śluzówkowych; krótki okres półtrwania pasuje do zastosowania miejscowego.
W badaniach omawia się komplementarne podejścia, ponieważ peptydy działają na różnych poziomach (miejscowe tłumienie stanu zapalnego vs. ogólnoustrojowa immunomodulacja). Kontrolowane badania kombinacyjne u ludzi jednak nie istnieją. Ogólne stwierdzenie na temat łączenia nie jest zatem możliwe.
KPV i Thymosin Alpha-1 nie są konkurentami, lecz odpowiedziami na różne pytania badawcze. KPV przekonuje eleganckim, dobrze scharakteryzowanym mechanizmem miejscowego hamowania stanu zapalnego (NF-kB/MAPK przez PepT1) oraz silnymi dowodami przedklinicznymi w modelach zapalenia jelita grubego, brakuje mu jednak badań na ludziach 12.
Thymosin Alpha-1 punktuje dojrzałością kliniczną: randomizowanymi danymi kontrolowanymi w sepsie, scharakteryzowaną farmakokinetyką oraz ustalonym immunomodulacyjnym mechanizmem działania na limfocyty T 345.
Wybór zależy zatem od celu badawczego: miejscowy stan zapalny czy ogólnoustrojowa immunomodulacja.
Brak ogólnego zwycięzcy: KPV prowadzi w badaniach nad miejscowym stanem zapalnym, Thymosin Alpha-1 w badaniach nad ogólnoustrojową funkcją immunologiczną oraz pod względem dojrzałości dowodów klinicznych.
W modelach zwierzęcych doustnie/miejscowo; w badaniach na ludziach typowo omawia się 200-500 mcg na dawkę
W badaniach klinicznych 1,6 mg podskórnie (standardowa dawka tymalfazyny)
W modelach codziennie; protokoły dla ludzi niewystandaryzowane
Typowo dwa razy w tygodniu do codziennie, zależnie od wskazania badawczego
Bardzo krótki (tripeptyd, szybka proteoliza); należy zakładać rząd minut
Około 2 godzin (surowica) po podaniu podskórnym, bez kumulacji
Przedkliniczna (mysie modele zapalenia jelita grubego); brak opublikowanych badań na ludziach
Dojrzała: randomizowane badania kontrolowane (np. ETASS w sepsie), dopuszczenie jako tymalfazyna w kilku krajach
W modelach zwierzęcych dobrze tolerowany; bezpieczeństwo u ludzi nie zostało systematycznie zbadane
W badaniach korzystny; przeważnie tylko miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Liofilizat w chłodzie/ciemności; po rozpuszczeniu schłodzony; chronić przed światłem
Liofilizat w chłodzie/ciemności; po rozpuszczeniu schłodzony i zużyty w krótkim czasie
Tanio wytwarzalny (tripeptyd); szeroko dostępny jako odczynnik badawczy
Droższy (peptyd 28-aminokwasowy); również dostępny jako odczynnik badawczy oraz lek (tymalfazyna)
Wynika z tego kilka efektów immunomodulacyjnych:
Talpha1 działa zatem raczej jako wzmacniacz i regulator równowagi osłabionej lub rozregulowanej obrony immunologicznej, a nie jako czysty środek przeciwzapalny.
Decydująca różnica: KPV tłumi nadmierny miejscowy stan zapalny od wewnątrz, podczas gdy Thymosin Alpha-1 moduluje i reaktywuje układ odpornościowy. KPV działa na sygnał wewnątrzkomórkowy (NF-kB/MAPK), Talpha1 na receptor na powierzchni komórek immunologicznych (TLR). W badaniach podejścia te nie wykluczają się: odnoszą się do różnych faz i poziomów reakcji immunologicznej.
Stan dowodów jest asymetryczny: dla Thymosin Alpha-1 istnieją dane na ludziach aż po randomizowane badania kontrolowane (ETASS) oraz dopuszczenie jako tymalfazyna, podczas gdy KPV mimo przekonujących wyników przedklinicznych jak dotąd nie wykazuje opublikowanych badań na ludziach. Kto przywiązuje wagę do dojrzałości klinicznej, znajdzie ją jednoznacznie przy Talpha1; KPV jest przede wszystkim narzędziem przedklinicznych badań nad stanem zapalnym.
Podsumowane tutaj informacje pochodzą z badań przedklinicznych i klinicznych i nie stanowią porady medycznej. Wszystkie stwierdzenia odnoszą się do wyników badań, a nie do zalecenia terapeutycznego. Dawki oraz dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są zależne od kontekstu i nie są przekładalne na samodzielne stosowanie. Wyłącznie do celów badawczych. Nie jest przeznaczony do spożycia przez ludzi.
Tylko Talpha1 oferuje wystandaryzowany schemat dawkowania (tymalfazyna 1,6 mg s.c.), opublikowaną farmakokinetykę i dane RCT; KPV pozostaje przedkliniczny [5](#ref-5).
KPV dostaje się do komórek poprzez transporter PepT1. PepT1 ulega zwiększonej ekspresji w zapalonej tkance jelitowej, dzięki czemu zapalone obszary pobierają KPV silniej niż zdrowa tkanka, co stanowi poniekąd efekt samonaprowadzania 1.
Thymosin Alpha-1 ma okres półtrwania w surowicy wynoszący około 2 godzin, bez kumulacji przy powtarzanym podaniu 5. KPV jako mały tripeptyd jest narażony na szybką proteolizę i ma bardzo krótki czas przebywania w organizmie, co tłumaczy nacisk na miejscowe lub celowane formy podania.
KPV to narzędzie z wyboru do badań przedklinicznych nad miejscowym stanem zapalnym (jelito, błona śluzowa, skóra). Thymosin Alpha-1 nadaje się do badań nad ogólnoustrojową funkcją immunologiczną, obroną przed infekcjami i biologią limfocytów T i oferuje tam znacznie dojrzalszą bazę danych.
