Mecanism de acțiune
NAD+ este acceptorul central de electroni al metabolismului catabolic: în ciclul redox NAD+/NADH acceptă echivalenți reducători din glicoliză, beta-oxidare și ciclul acidului citric și îi cedează din nou la Complexul I mitocondrial al lanțului respirator. Dincolo de chimia redox, NAD+ este consumat de enzime de semnalizare. Sirtuinele (SIRT1 până la SIRT7, deacilaze de clasa III dependente de NAD+, cu activități enzimatice suplimentare la unii membri ai familiei) clivează nicotinamida în cursul catalizei și modulează programe dependente de PGC-1alpha, FOXO și p53; PARP1 utilizează NAD+ pentru poli-ADP-ribozilare în răspunsul la deteriorarea ADN-ului; ectoenzimele CD38 și CD157, precum și SARM1, hidrolizează NAD+ și reduc rezervorul celular. Rezervorul este reconstituit în principal prin calea de salvare (NAMPT, NMNAT1 până la NMNAT3, pornind de la nicotinamidă, NR și NMN) și de novo din triptofan prin calea kinureninei. Această compartimentare explică de ce literatura nu echivalează expunerea la NAD+ extracelular cu o creștere directă a rezervorului intracelular.
Nivelul dovezilor
Lucrările in vitro și modelele de rozătoare descriu modificări ale NAD+ tisular asociate vârstei și efecte metabolice ale schimbării rezervorului, de exemplu prin inhibarea CD38. La om, datele controlate citate privesc în principal precursorii NR și NMN, nu NAD+ însuși. NADPARK este un studiu randomizat dublu-orb de fază 1 cu NR în boala Parkinson, pentru siguranță, interacțiunea cu ținta și fezabilitate, fără a demonstra eficacitate clinică. Pentru NAD+ sistemic, pilotul intravenos deschis a examinat metabolomul NAD+ din plasmă și urină pe parcursul unei perfuzii de șase ore, cu opt participanți în brațul activ și trei într-un control cu soluție salină, fără mascare. Studiul nu furnizează o eliminare generală robustă sau un rezultat de eficacitate. Captarea celulară, degradarea extracelulară, relațiile expunere-răspuns și datele îndelungate rămân neclarificate. Studiile NR și NMN nu se pot atribui NAD+, iar rapoartele citate nu stabilesc autorizarea unui anumit produs.
Întrebări despre stadiul cercetării
- Pentru ce este studiat NAD+ în cercetare?
- NAD+ este studiat ca cofactor redox și ca substrat al enzimelor care consumă NAD+, în principal în contextul funcției mitocondriale, al metabolismului îmbătrânirii, al răspunsului la deteriorarea ADN-ului și al neurodegenerării. O temă recurentă este scăderea asociată vârstei a rezervorului de NAD+ observată în modele tisulare și întrebarea dacă și cum poate fi influențată. Acestea sunt întrebări mecanistice și nu spun nimic despre beneficiul clinic.
- Care este stadiul dovezilor privind NAD+?
- Literatura preclinică este extinsă, în timp ce datele la om sunt limitate și în mare parte indirecte: studiile controlate implică în principal precursorii NR și NMN, precum o investigație randomizată de fază 1 cu NR. Pentru NAD+ administrat sistemic există, în esență, o singură mică investigație pilot deschisă a metabolomului plasmatic și urinar în timpul unei perfuzii. Din aceasta nu se pot desprinde concluzii solide privind eficacitatea sau siguranța, iar datele despre precursori nu trebuie transferate la NAD+.
Surse
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018, sinteză bibliograficăDOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018, sinteză bibliograficăDOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
