Два коренно различни изследователски пептида в пряко сравнение: KPV, трипептидът, производен на alpha-MSH, с инхибиращо NF-kB действие, и Thymosin Alpha-1, тимусен пептид с широко действие върху адаптивната и вродената имунна система. Тази статия обобщава преклиничните и клиничните данни.
KPV (лизин-пролин-валин) е C-крайният трипептид на alpha-MSH и действа предимно локално противовъзпалително, като потиска сигналните пътища NF-kB и MAPK в епителните и имунните клетки. Данните са силни на преклинично ниво (миши модели на колит), но клинични проучвания при хора засега липсват 12.
Thymosin Alpha-1 (Talpha1) е пептид от 28 аминокиселини, произвеждан от тимуса, който чрез Toll-подобни рецептори (особено TLR2 и TLR9) модулира узряването и функцията на T-клетките и дендритните клетки. Той притежава значително по-зряла клинична доказателствена база, включително рандомизирани контролирани проучвания при сепсис 34.
И така, двата пептида адресират различни изследователски въпроси: локално потискане на възпалението срещу системна имуномодулация.
Инхибиране на NF-kB и MAPK; противовъзпалително (производно на alpha-MSH)
Имуномодулация: стимулиране на узряването на T-клетките и функцията на дендритните клетки
Клетъчно поемане през PepT1 (SLC15A1); вътреклетъчно инхибиране на NF-kB/MAPK; отчасти асоциирано с MC1R
Toll-подобни рецептори, преди всичко TLR2 и TLR9 (описани са и TLR3/4/7)
Локално възпаление: колит/ВЧЗ, кожно възпаление, мукозно заздравяване
Системна имунна функция: сепсис, вирусни инфекции, имунна сенесценция, отговор на ваксинация
KPV е C-крайният фрагмент (позиции 11-13) на хормона alpha-MSH и се състои от трите аминокиселини лизин, пролин и валин. За разлика от големите сигнални протеини, KPV се поема директно в епителните и имунните клетки през ди-/трипептидния транспортер PepT1 (SLC15A1) 1.
Вътреклетъчно KPV инхибира два централни възпалителни пътя:
Резултатът в животински модели: по-малко про-възпалителни цитокини, по-слабо медиирано от миелопероксидазата тъканно увреждане и ускорено мукозно заздравяване. Забележително е, че PepT1 е усилено експресиран във възпаленото черво, така че KPV действа предпочитано във болната тъкан.
Thymosin Alpha-1 е естествено срещащ се в тимуса пептид от 28 аминокиселини. Вместо да потиска възпалението директно, той прекалибрира имунния отговор. Той се свързва с Toll-подобни рецептори, преди всичко TLR2 и TLR9, върху дендритни клетки и моноцити .
KPV има точно тук най-силната преклинична база от данни: инхибиране на NF-kB, поемане през PepT1 и ускорено мукозно заздравяване в DSS- и TNBS-модели [1](#ref-1)[2](#ref-2).
Thymosin Alpha-1 разполага с проучването ETASS, което дава контролирани данни при хора за смъртността при тежък сепсис, и с ясно дефиниран механизъм на действие върху T-клетките [3](#ref-3).
Talpha1 реактивира изтощени T-клетки (намаляване на PD-1/Tim-3) и възстановява броя на лимфоцитите, както е показано в COVID-19 кохортата [4](#ref-4).
Като фрагмент на alpha-MSH, KPV е насочен към локално потискане на възпалението и се изследва в локални/мукозни подходи; краткият полуживот съответства на локално приложение.
KPV е противовъзпалителен трипептид (фрагмент на alpha-MSH), който действа чрез инхибиране на NF-kB. Thymosin Alpha-1 е имуномодулиращ пептид от 28 аминокиселини, произвеждан от тимуса, който стимулира узряването на T-клетките чрез Toll-подобни рецептори. KPV потиска, Talpha1 регулира и реактивира 14.
В изследванията се обсъждат допълващи се подходи, тъй като пептидите действат на различни нива (локално потискане на възпалението спрямо системна имуномодулация). Контролирани комбинирани проучвания при хора обаче няма. Затова не е възможно общо заключение относно комбинирането.
KPV и Thymosin Alpha-1 не са конкуренти, а отговори на различни изследователски въпроси. KPV впечатлява с елегантен, добре характеризиран механизъм на локално потискане на възпалението (NF-kB/MAPK през PepT1) и силни преклинични доказателства в модели на колит, но липсват проучвания при хора 12.
Thymosin Alpha-1 печели с клинична зрялост: рандомизирани контролирани данни при сепсис, характеризирана фармакокинетика и установен имуномодулиращ механизъм на действие върху T-клетките 345.
Изборът зависи следователно от изследователската цел: локално възпаление или системна имуномодулация.
Няма универсален победител: KPV води при изследване на локално възпаление, Thymosin Alpha-1 при изследване на системна имунна функция и по отношение на зрялостта на клиничните доказателства.
В животински модели орално/локално; в изследванията при хора обикновено се обсъжда 200-500 mcg на прием
В клинични проучвания 1,6 mg подкожно (стандартна доза Thymalfasin)
В моделите ежедневно; протоколите при хора не са стандартизирани
Обикновено два пъти седмично до ежедневно, в зависимост от изследваната индикация
Много кратък (трипептид, бърза протеолиза); предполага се в порядъка на минути
Около 2 часа (серум) след подкожно приложение, без натрупване
Преклинично (миши модели на колит); няма публикувани проучвания при хора
Зряла: рандомизирани контролирани проучвания (напр. ETASS при сепсис), регистрация като Thymalfasin в няколко държави
В животински модели добре поносим; безопасността при хора не е систематично проучена
В проучванията благоприятен; най-често само локални реакции на мястото на инжектиране
Лиофилизиран на хладно/тъмно; реконституиран в хладилник; да се пази от светлина
Лиофилизиран на хладно/тъмно; реконституиран в хладилник и да се използва скоро
Евтин за производство (трипептид); широко наличен като изследователски химикал
По-скъп (пептид от 28 АК); също наличен като изследователски химикал и лекарство (Thymalfasin)
От това произтичат няколко имуномодулиращи ефекта:
С това Talpha1 действа по-скоро като усилвател и балансьор на отслабена или дисрегулирана имунна защита, а не като чист противовъзпалителен агент.
Решаващата разлика: KPV потиска прекомерно локално възпаление отвътре навън, докато Thymosin Alpha-1 модулира и реактивира имунната система. KPV действа върху вътреклетъчния сигнал (NF-kB/MAPK), Talpha1 върху рецептора на повърхността на имунната клетка (TLR). В изследванията двата подхода не се изключват: те адресират различни фази и нива на един имунен отговор.
Доказателствената база е асиметрична: за Thymosin Alpha-1 съществуват данни при хора чак до рандомизирани контролирани проучвания (ETASS), както и регистрация като Thymalfasin, докато KPV, въпреки убедителните преклинични резултати, засега няма публикувани проучвания при хора. Който държи на клинична зрялост, ще я намери недвусмислено при Talpha1; KPV е преди всичко инструмент на преклиничното изследване на възпалението.
Обобщените тук данни произлизат от преклинични и клинични проучвания и не представляват медицински съвет. Всички твърдения се отнасят до резултати от изследвания, а не до терапевтична препоръка. Дозировките, данните за безопасност и ефикасност са контекстуално специфични и не са приложими към самостоятелна употреба. Само за изследователски цели. Не е предназначено за консумация от хора.
Само Talpha1 предлага стандартизирана дозировъчна схема (Thymalfasin 1,6 mg s.c.), публикувана фармакокинетика и данни от РКП; KPV остава преклиничен [5](#ref-5).
KPV навлиза в клетките през транспортера PepT1. PepT1 е усилено експресиран във възпалената чревна тъкан, така че възпалените участъци поемат KPV по-силно от здравата тъкан, един своего рода самонасочващ се ефект 1.
Thymosin Alpha-1 има серумен полуживот от около 2 часа без натрупване при повтарящо се приложение 5. KPV като малък трипептид е изложен на бърза протеолиза и има много кратко системно задържане, което обяснява фокуса върху локални или целенасочени форми на приложение.
KPV е инструментът на избор за преклинично изследване на локално възпаление (черва, лигавица, кожа). Thymosin Alpha-1 е подходящ за изследване на системна имунна функция, защита срещу инфекции и биология на T-клетките и предлага там значително по-зряла база от данни.
