Mehanizam djelovanja

Melanotan I aktivira MC1R na kožnim melanocitima. Aktivacija pokreće cAMP/PKA, transkripcioni faktor MITF i tirozinazu te sintezu eumelanina. Pregled Hadleyja i Dorra iz 2006. razmatra tu farmakologiju. Zamjene norleucina na poziciji 4 i D-fenilalanina na poziciji 7 povećavaju potenciju i otpornost na enzimsku razgradnju u odnosu na izvorni α-MSH. Levine i saradnici (1991) opisali su tamnjenje kože bez UV zračenja kao pokretača; učesnici su tokom studije koristili snažnu zaštitu od sunca. Linearni Melanotan I razlikuje se od cikličnog Melanotana II i njegove šire centralne receptorske aktivnosti. Ugwu i saradnici (1997) kod tri dobrovoljca zabilježili su potpunu potkožnu bioraspoloživost, bez mjerljivih koncentracija nakon oralne primjene i vrijeme poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati. Povremeno su opisane probavne tegobe i crvenilo lica. Farmakokinetika injekcije ne predstavlja oslobađanje iz odobrenog implanta.

Stanje dokaza

Rani podaci kod ljudi potiču s Univerziteta u Arizoni: randomizovana, placebo-kontrolisana, dvostruko slijepa studija kod 28 zdravih bijelih muškaraca pokazala je značajno tamnjenje kože nakon ponovljene potkožne primjene, kako kod fototipova koji slabo tamne (I/II) tako i kod onih koji dobro tamne (III/IV). Pigmentacija je dostigla vrh jednu do tri sedmice nakon završetka perioda primjene, dok placebo nije izazvao tamnjenje (Levine i saradnici, 1991). Odvojena farmakokinetička studija kod tri dobrovoljca izvijestila je o potpunoj potkožnoj bioraspoloživosti i vremenu poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati za ispitivani rastvor (Ugwu i saradnici, 1997). Ta mjerenja u rastvoru nisu parametri oslobađanja iz implanta. Pod INN-om afamelanotid supstanca je zatim razvijena kao potkožni implant: dvije multicentrične, randomizovane, placebo-kontrolisane studije faze 3 kod 74 pacijenta u Evropi i 94 u SAD s eritropoetskom protoporfirijom (EPP) našle su duže vrijeme bez bola na direktnoj sunčevoj svjetlosti. Medijane su bile 69,4 prema 40,8 sati tokom šest mjeseci u studiji u SAD i 6,0 prema 0,8 sati tokom devet mjeseci u evropskoj studiji; potonja je izvijestila i o manje fototoksičnih reakcija (Langendonk i saradnici, 2015). Scenesse je 22. decembra 2014. dobio odobrenje za promet u EU u izuzetnim okolnostima, što odražava nepotpune dokaze kod ove rijetke bolesti; odobrenje FDA uslijedilo je 8. oktobra 2019. (NDA 210797). EPAR agencije EMA navodi sprječavanje fototoksičnosti kod odraslih s EPP, dok navedeni dokument FDA iz 2019. obuhvata povećanu izloženost svjetlosti bez bola kod odraslih s EPP. Ovi izvori se odnose na imenovani implant u tom kliničkom kontekstu: ne utvrđuju kozmetičko odobrenje ni regulatorni status u svakoj svjetskoj regiji. Informacije o lijeku za implant obrađuju i preosjetljivost i promjene pigmentacije, uključujući tamnjenje postojećih nevusa, s pripadajućim zahtjevima praćenja. Dermatološki pregled Langana i saradnika (2010) razmatra dijeljenje igala, nejasnu čistotu i brzo tamnjenje nevusa kod neregulisanih proizvoda s Melanotanom I/II, što može otežati procjenu pigmentovanih promjena. Ni efikasnost i bezbjednost implanta ni njegove karakteristike kvaliteta i oslobađanja ne mogu se prenijeti na proizvoljne istraživačke bočice s Melanotanom I.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je Melanotan I istraživan?

Melanotan I je prvo proučavan kao sredstvo za pigmentaciju: placebo-kontrolisana studija kod zdravih muškaraca ispitivala je tamnjenje kože bez UV izlaganja, a mala farmakokinetička studija opisala je potkožni rastvor. Pod INN-om afamelanotid supstanca je kasnije ispitana kao implant u studijama faze 3 kod EPP, koje su razmatrale izloženost svjetlosti bez bola i fototoksične reakcije. Mehanistička istraživanja obuhvataju i pigmentaciju posredovanu MC1R i fotoprotekciju. Studije rastvora i studije implanta odnose se na različite pripravke.

Na šta se odnose izvori EMA i FDA o proizvodu Scenesse?

Na imenovani implant za odrasle s EPP: izvor EMA opisuje sprječavanje fototoksičnosti, a odobrenje FDA iz 2019. povećanu izloženost svjetlosti bez bola. Prvo odobrenje EMA je od 22. decembra 2014. Ti dokumenti ne potvrđuju kozmetičko odobrenje, status u svakoj zemlji ni svojstva proizvoljnog istraživačkog proizvoda. Nalazi za implant ne utvrđuju efikasnost, bezbjednost, kvalitet ili oslobađanje istraživačke bočice.

Izvori

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan i sar., Br J Dermatol 2010 (pregled neregulisanih melanotan proizvoda)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: pismo o odobrenju za Scenesse, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, evropski javni izvještaj o ocjeni lijeka (EPAR)

Mehanizam djelovanja

Melanotan I aktivira MC1R na kožnim melanocitima. Aktivacija pokreće cAMP/PKA, transkripcioni faktor MITF i tirozinazu te sintezu eumelanina. Pregled Hadleyja i Dorra iz 2006. razmatra tu farmakologiju. Zamjene norleucina na poziciji 4 i D-fenilalanina na poziciji 7 povećavaju potenciju i otpornost na enzimsku razgradnju u odnosu na izvorni α-MSH. Levine i saradnici (1991) opisali su tamnjenje kože bez UV zračenja kao pokretača; učesnici su tokom studije koristili snažnu zaštitu od sunca. Linearni Melanotan I razlikuje se od cikličnog Melanotana II i njegove šire centralne receptorske aktivnosti. Ugwu i saradnici (1997) kod tri dobrovoljca zabilježili su potpunu potkožnu bioraspoloživost, bez mjerljivih koncentracija nakon oralne primjene i vrijeme poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati. Povremeno su opisane probavne tegobe i crvenilo lica. Farmakokinetika injekcije ne predstavlja oslobađanje iz odobrenog implanta.

Stanje dokaza

Rani podaci kod ljudi potiču s Univerziteta u Arizoni: randomizovana, placebo-kontrolisana, dvostruko slijepa studija kod 28 zdravih bijelih muškaraca pokazala je značajno tamnjenje kože nakon ponovljene potkožne primjene, kako kod fototipova koji slabo tamne (I/II) tako i kod onih koji dobro tamne (III/IV). Pigmentacija je dostigla vrh jednu do tri sedmice nakon završetka perioda primjene, dok placebo nije izazvao tamnjenje (Levine i saradnici, 1991). Odvojena farmakokinetička studija kod tri dobrovoljca izvijestila je o potpunoj potkožnoj bioraspoloživosti i vremenu poluvremena beta-faze 0,8 do 1,7 sati za ispitivani rastvor (Ugwu i saradnici, 1997). Ta mjerenja u rastvoru nisu parametri oslobađanja iz implanta. Pod INN-om afamelanotid supstanca je zatim razvijena kao potkožni implant: dvije multicentrične, randomizovane, placebo-kontrolisane studije faze 3 kod 74 pacijenta u Evropi i 94 u SAD s eritropoetskom protoporfirijom (EPP) našle su duže vrijeme bez bola na direktnoj sunčevoj svjetlosti. Medijane su bile 69,4 prema 40,8 sati tokom šest mjeseci u studiji u SAD i 6,0 prema 0,8 sati tokom devet mjeseci u evropskoj studiji; potonja je izvijestila i o manje fototoksičnih reakcija (Langendonk i saradnici, 2015). Scenesse je 22. decembra 2014. dobio odobrenje za promet u EU u izuzetnim okolnostima, što odražava nepotpune dokaze kod ove rijetke bolesti; odobrenje FDA uslijedilo je 8. oktobra 2019. (NDA 210797). EPAR agencije EMA navodi sprječavanje fototoksičnosti kod odraslih s EPP, dok navedeni dokument FDA iz 2019. obuhvata povećanu izloženost svjetlosti bez bola kod odraslih s EPP. Ovi izvori se odnose na imenovani implant u tom kliničkom kontekstu: ne utvrđuju kozmetičko odobrenje ni regulatorni status u svakoj svjetskoj regiji. Informacije o lijeku za implant obrađuju i preosjetljivost i promjene pigmentacije, uključujući tamnjenje postojećih nevusa, s pripadajućim zahtjevima praćenja. Dermatološki pregled Langana i saradnika (2010) razmatra dijeljenje igala, nejasnu čistotu i brzo tamnjenje nevusa kod neregulisanih proizvoda s Melanotanom I/II, što može otežati procjenu pigmentovanih promjena. Ni efikasnost i bezbjednost implanta ni njegove karakteristike kvaliteta i oslobađanja ne mogu se prenijeti na proizvoljne istraživačke bočice s Melanotanom I.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je Melanotan I istraživan?

Melanotan I je prvo proučavan kao sredstvo za pigmentaciju: placebo-kontrolisana studija kod zdravih muškaraca ispitivala je tamnjenje kože bez UV izlaganja, a mala farmakokinetička studija opisala je potkožni rastvor. Pod INN-om afamelanotid supstanca je kasnije ispitana kao implant u studijama faze 3 kod EPP, koje su razmatrale izloženost svjetlosti bez bola i fototoksične reakcije. Mehanistička istraživanja obuhvataju i pigmentaciju posredovanu MC1R i fotoprotekciju. Studije rastvora i studije implanta odnose se na različite pripravke.

Na šta se odnose izvori EMA i FDA o proizvodu Scenesse?

Na imenovani implant za odrasle s EPP: izvor EMA opisuje sprječavanje fototoksičnosti, a odobrenje FDA iz 2019. povećanu izloženost svjetlosti bez bola. Prvo odobrenje EMA je od 22. decembra 2014. Ti dokumenti ne potvrđuju kozmetičko odobrenje, status u svakoj zemlji ni svojstva proizvoljnog istraživačkog proizvoda. Nalazi za implant ne utvrđuju efikasnost, bezbjednost, kvalitet ili oslobađanje istraživačke bočice.

Izvori

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan i sar., Br J Dermatol 2010 (pregled neregulisanih melanotan proizvoda)DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: pismo o odobrenju za Scenesse, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse, evropski javni izvještaj o ocjeni lijeka (EPAR)