Mehanizam djelovanja

Bremelanotid je neselektivni agonist obitelji melanokortinskih receptora. Prema američkom uputstvu za lijek (Vyleesi USPI, odjeljak 12.1) aktivira nekoliko podtipova receptora u redoslijedu potencije MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, pri čemu je pri terapijskim koncentracijama najrelevantnije vezanje na MC1R i MC4R. Neuroni koji izražavaju MC4R nalaze se u mnogim regijama središnjeg živčanog sustava, a aktivacija MC4R smatra se kandidatom za mehanizam opaženih učinaka na seksualnu želju; uputstvo ipak izričito navodi da je mehanizam kojim supstanca poboljšava simptome HSDD nepoznat. Aktivacija MC1R na melanocitima objašnjava žarišnu hiperpigmentaciju opaženu u ispitivanjima. Farmakokinetički, uputstvo (odjeljak 12.3) opisuje nakon jedne potkožne doze terminalni poluvrijeme eliminacije od oko 2,7 sati (raspon 1,9 do 4,0 sati), klirens od 6,5 l/h i volumen raspodjele od oko 25 l; razgradnja se odvija hidrolizom amidnih veza cikličkog peptida.

Stanje dokaza

Bremelanotid je do odobrenja razvijen kroz redovan klinički program. Osnovu su činila dva identična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 programa RECONNECT (NCT02333071 i NCT02338960; Kingsberg i saradnici, 2019) s ukupno 1.267 randomiziranih žena prije menopauze s HSDD (635 na aktivnoj terapiji, 632 na placebu) tijekom 24-tjedne dvostruko slijepe faze i 52-tjednog otvorenog produljenja (Simon i saradnici, 2019). Oba zajednička primarna ishoda postignuta su statističkom značajnošću u oba ispitivanja, ali su prosječni učinci bili umjereni: ocjena želje FSFI (ljestvica 1,2 do 6,0) porasla je u prosjeku za 0,5 odnosno 0,6 bodova uz aktivnu supstancu prema 0,2 uz placebo, a ocjena uznemirenosti FSDS-DAO Q13 (ljestvica 0 do 4) smanjila se za 0,7 prema 0,4 boda. Mučnina je bila najčešća neželjena reakcija sa 40 posto prema 1,3 posto uz placebo; uputstvo dodatno opisuje prolazna povišenja krvnog tlaka nakon svake doze i navodi nekontroliranu hipertenziju i poznatu kardiovaskularnu bolest kao kontraindikacije. Odobrenje FDA (NDA 210557, 21. juni 2019) odnosi se isključivo na stečeni, generalizirani HSDD kod žena prije menopauze, a prema Drugs@FDA trenutno ga drži Cosette Pharmaceuticals. Svi navedeni podaci potječu od gotovog farmaceutskog proizvoda u kontroliranim uvjetima ispitivanja; ne mogu se ekstrapolirati na druge kontekste primjene, druge populacije ili neregulirani istraživački materijal.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je PT-141 (bremelanotid) klinički ispitivan?

Bremelanotid je u programu RECONNECT ispitan u dva identična, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 kod žena prije menopauze sa stečenim, generaliziranim hipoaktivnim poremećajem seksualne želje (HSDD), uz potkožnu samoprimjenu po potrebi prije očekivane seksualne aktivnosti. Na osnovu toga FDA je 2019. odobrila Vyleesi. Odobrenje izričito ne obuhvaća žene poslije menopauze ili muškarce i nije namijenjeno poboljšanju seksualne izvedbe. Osim toga, supstanca u istraživanjima služi kao sredstvo za proučavanje melanokortinskih receptora, posebno MC4R u središnjem živčanom sustavu.

Šta odobrenje Vyleesija govori o drugim pripravcima PT-141?

Potvrđuje regulatorni status određenog lijeka u uskoj indikaciji. Prosječni učinci u ispitivanjima bili su umjereni, a mučnina česta. Raniji intranazalni program kod muškaraca s erektilnom disfunkcijom prekinut je, dijelom zbog porasta tlaka. Klinički nalazi za Vyleesi ne potvrđuju učinkovitost ni sigurnost drugog istraživačkog materijala.

Izvori

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, faza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (otvoreno produljenje)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dokumentacija odobrenja NDA 210557 (Vyleesi, 21. juna 2019)
4. Vyleesi, američko uputstvo za lijek (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (povijesni pregled melanokortina)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalno ispitivanje erektilne disfunkcije kod muškaraca)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Mehanizam djelovanja

Bremelanotid je neselektivni agonist obitelji melanokortinskih receptora. Prema američkom uputstvu za lijek (Vyleesi USPI, odjeljak 12.1) aktivira nekoliko podtipova receptora u redoslijedu potencije MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, pri čemu je pri terapijskim koncentracijama najrelevantnije vezanje na MC1R i MC4R. Neuroni koji izražavaju MC4R nalaze se u mnogim regijama središnjeg živčanog sustava, a aktivacija MC4R smatra se kandidatom za mehanizam opaženih učinaka na seksualnu želju; uputstvo ipak izričito navodi da je mehanizam kojim supstanca poboljšava simptome HSDD nepoznat. Aktivacija MC1R na melanocitima objašnjava žarišnu hiperpigmentaciju opaženu u ispitivanjima. Farmakokinetički, uputstvo (odjeljak 12.3) opisuje nakon jedne potkožne doze terminalni poluvrijeme eliminacije od oko 2,7 sati (raspon 1,9 do 4,0 sati), klirens od 6,5 l/h i volumen raspodjele od oko 25 l; razgradnja se odvija hidrolizom amidnih veza cikličkog peptida.

Stanje dokaza

Bremelanotid je do odobrenja razvijen kroz redovan klinički program. Osnovu su činila dva identična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 programa RECONNECT (NCT02333071 i NCT02338960; Kingsberg i saradnici, 2019) s ukupno 1.267 randomiziranih žena prije menopauze s HSDD (635 na aktivnoj terapiji, 632 na placebu) tijekom 24-tjedne dvostruko slijepe faze i 52-tjednog otvorenog produljenja (Simon i saradnici, 2019). Oba zajednička primarna ishoda postignuta su statističkom značajnošću u oba ispitivanja, ali su prosječni učinci bili umjereni: ocjena želje FSFI (ljestvica 1,2 do 6,0) porasla je u prosjeku za 0,5 odnosno 0,6 bodova uz aktivnu supstancu prema 0,2 uz placebo, a ocjena uznemirenosti FSDS-DAO Q13 (ljestvica 0 do 4) smanjila se za 0,7 prema 0,4 boda. Mučnina je bila najčešća neželjena reakcija sa 40 posto prema 1,3 posto uz placebo; uputstvo dodatno opisuje prolazna povišenja krvnog tlaka nakon svake doze i navodi nekontroliranu hipertenziju i poznatu kardiovaskularnu bolest kao kontraindikacije. Odobrenje FDA (NDA 210557, 21. juni 2019) odnosi se isključivo na stečeni, generalizirani HSDD kod žena prije menopauze, a prema Drugs@FDA trenutno ga drži Cosette Pharmaceuticals. Svi navedeni podaci potječu od gotovog farmaceutskog proizvoda u kontroliranim uvjetima ispitivanja; ne mogu se ekstrapolirati na druge kontekste primjene, druge populacije ili neregulirani istraživački materijal.

Pitanja o stanju istraživanja

Za šta je PT-141 (bremelanotid) klinički ispitivan?

Bremelanotid je u programu RECONNECT ispitan u dva identična, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 kod žena prije menopauze sa stečenim, generaliziranim hipoaktivnim poremećajem seksualne želje (HSDD), uz potkožnu samoprimjenu po potrebi prije očekivane seksualne aktivnosti. Na osnovu toga FDA je 2019. odobrila Vyleesi. Odobrenje izričito ne obuhvaća žene poslije menopauze ili muškarce i nije namijenjeno poboljšanju seksualne izvedbe. Osim toga, supstanca u istraživanjima služi kao sredstvo za proučavanje melanokortinskih receptora, posebno MC4R u središnjem živčanom sustavu.

Šta odobrenje Vyleesija govori o drugim pripravcima PT-141?

Potvrđuje regulatorni status određenog lijeka u uskoj indikaciji. Prosječni učinci u ispitivanjima bili su umjereni, a mučnina česta. Raniji intranazalni program kod muškaraca s erektilnom disfunkcijom prekinut je, dijelom zbog porasta tlaka. Klinički nalazi za Vyleesi ne potvrđuju učinkovitost ni sigurnost drugog istraživačkog materijala.

Izvori

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, faza 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (otvoreno produljenje)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA, dokumentacija odobrenja NDA 210557 (Vyleesi, 21. juna 2019)
4. Vyleesi, američko uputstvo za lijek (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (povijesni pregled melanokortina)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalno ispitivanje erektilne disfunkcije kod muškaraca)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919