MOTS-c

Virkningsmekanisme

MOTS-c er kodet i en kort åben læseramme i det mitokondrielle 12S-rRNA-gen. I cellekultur- og dyremodeller interfererer peptidet med folat-methionin-cyklussen; den rapporterede hæmning af denne vej fører til akkumulering af AICAR, en endogen aktivator af AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK). Gennem denne AMPK-akse beskriver de samme modeller effekter på cellulær glukoseoptagelse, GLUT4-translokation og skiftet mellem glukose- og fedtsyreoxidation (Lee et al., 2015). Under metabolisk stress, såsom glukoserestriktion eller oxidativ belastning, translokerer MOTS-c fra mitokondriet til cellekernen og binder til antioxidant-response-elementer (ARE), hvor det sammen med transkriptionsfaktorer, herunder NRF2 og ATF1, koregulerer ekspressionen af stressadaptive gener (Kim et al., 2018). MOTS-c beskrives desuden som et belastningsinduceret peptid, hvis niveauer stiger i skeletmuskulatur og plasma efter fysisk aktivitet. Disse observationer vedrører signalvejsniveauet og dokumenterer ingen terapeutisk effekt.

Evidensgrundlag

Evidensgrundlaget er overvejende præklinisk. In vitro-arbejde har karakteriseret AMPK-aktivering, effekter på folat-methionin-cyklussen og kernetranslokation under metabolisk stress (Lee et al., 2015; Kim et al., 2018). Gnaverstudier beskriver effekter på glukosehomeostase, insulinresistens og fedtmasse ved højkaloriefodring samt, hos aldrende mus, effekter på fysisk kapacitet og muskelhomeostase (Reynolds et al., 2021). Data fra mennesker er indtil videre næsten udelukkende observationelle: Studier har målt endogene MOTS-c-niveauer, for eksempel stigningen efter akut fysisk belastning (Reynolds et al., 2021) eller korrelationen mellem serumkoncentration og parametre for muskelstyrke i et lille forstudie (Domin et al., 2023). Der er ikke offentliggjort randomiserede, placebokontrollerede forsøg med administreret MOTS-c hos mennesker; der foreligger ingen fase 2- eller fase 3-data og ingen regulatorisk godkendelse. Farmakokinetikken hos mennesker er fortsat i vidt omfang ukarakteriseret, og analyserne af endogent MOTS-c er inkonsistente mellem studier. Det er uafklaret, om prækliniske fund kan overføres til mennesker; effekt og sikkerhed er ikke fastslået.

Opbevaring og håndtering

De sædvanlige håndteringsregler for lyofiliserede peptider gælder: Opbevar dem køligt, tørt og beskyttet mod lys i en lukket beholder. Efter rekonstitution med et egnet opløsningsmiddel opbevares peptidopløsninger kølet i laboratoriepraksis og anvendes inden for få dage; gentagne fryse-tø-cykler undgås generelt. Dette er generelle håndteringsanvisninger for lyofiliserede peptider, ikke produktspecifikke stabilitetsdata.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Hvad undersøges MOTS-c for i forskningen?

MOTS-c undersøges som et mitokondrielt kodet signalpeptid, der i celle- og dyremodeller sættes i forbindelse med aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) og med folat-methionin-cyklussen. Forskningen fokuserer på glukosemetabolisme, insulinfølsomhed og metabolisk fleksibilitet samt på, hvordan disse signaler ændrer sig med fysisk aktivitet og aldring. Et yderligere forskningsspor undersøger peptidets translokation til cellekernen og dets rolle i den cellulære stressrespons.

Hvad er evidensgrundlaget for MOTS-c?

De robuste data stammer fra cellekultur og gnavermodeller; den første beskrivelse fra 2015 og de efterfølgende arbejder om kernetranslokation og muskelhomeostase er prækliniske. Hos mennesker har forskningen indtil videre hovedsageligt observeret endogene MOTS-c-niveauer, for eksempel i relation til fysisk aktivitet eller muskelstyrke, sædvanligvis i små kohorter. Der mangler randomiserede kontrollerede forsøg med administreret MOTS-c samt fase 2- og fase 3-data og enhver regulatorisk godkendelse, så der kan på nuværende tidspunkt ikke fremsættes udsagn om effekt eller sikkerhed.

Kilder

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399