Virkningsmekanisme

SS-31 ophobes ved den indre mitokondriemembran uafhængigt af membranpotentialet og binder dér selektivt til cardiolipin via elektrostatiske og hydrofobe interaktioner. Cardiolipin er et fosfolipid, der næsten udelukkende forekommer i denne membran, og som er vigtigt for cristae-arkitekturen og organiseringen af respirationskæden. En oversigtsartikel af Szeto (2014) beskriver, at bindingen til cardiolipin hæmmer omdannelsen af cytochrom c til en peroxidase, bevarer dets elektrontransportfunktion og derved i celle- og dyremodeller stabiliserer oxidativ fosforylering samt reducerer dannelsen af reaktive oxygenforbindelser. På dette grundlag blev stoffet først undersøgt i prækliniske modeller for iskæmi-reperfusionsskade, hjertesvigt og mitokondriesygdomme; derefter blev det afprøvet i randomiserede studier på mennesker, blandt andet ved hjertesvigt, efter myokardieinfarkt og ved mitokondriel myopati, hvor flere af studierne ikke nåede deres primære endepunkter. Det er derfor fortsat uafklaret, i hvilket omfang de mekanistiske fund kan overføres til mennesker. Om farmakokinetikken: Den amerikanske produktinformation for FORZINITY angiver ingen numerisk eliminationshalveringstid; Szeto (2014) rapporterer en eliminationshalveringstid hos mennesker på cirka 4 timer baseret på fase 1-data.

Evidensgrundlag

Evidensen for elamipretid er usædvanligt todelt. Det prækliniske arbejde blev fulgt af et bredt klinisk program: MMPOWER, et randomiseret dosis-eskaleringsstudie ved primær mitokondriel myopati (Karaa et al., 2018); fase 3-studiet MMPOWER-3 med 218 deltagere, som ikke nåede nogen af sine to primære endepunkter (6-minutters gangtest og træthedsscore) (Karaa et al., 2023); og fase 2-studiet ReCLAIM-2 ved tør aldersrelateret makuladegeneration, som heller ikke nåede sine primære endepunkter (Ehlers et al., 2025). De kardiologiske fase 2-studier var ligeledes negative: I PROGRESS-HF ved hjertesvigt med reduceret uddrivningsfraktion var elamipretid veltolereret, men forbedrede ikke det venstre ventrikels slutsystoliske volumen efter 4 uger (Butler et al., 2020), og i EMBRACE STEMI efter myokardieinfarkt var behandlingen ikke forbundet med en reduktion af infarktstørrelsen (Gibson et al., 2016). MMPOWER-3 og den tilhørende åbne forlængelsesundersøgelse blev indstillet, efter at de primære endepunkter ikke var nået (ClinicalTrials.gov NCT03323749, NCT02976038). Ved Barth-syndrom nåede den randomiserede crossover-del af TAZPOWER-studiet med 12 deltagere ikke sine primære endepunkter, mens den åbne forlængelsesfase viste forbedringer, blandt andet i knæekstensorstyrke (Reid Thompson et al., 2021). På dette grundlag gav FDA den 19. september 2025 FORZINITY en accelereret godkendelse til Barth-syndrom (NDA 215244), baseret på knæekstensorstyrke som et intermediært klinisk endepunkt; under denne godkendelsesvej afventes fortsat bekræftelse af den kliniske nytte i yderligere studier. Godkendelsen er en regulatorisk erklæring for en meget sjælden indikation og dokumenterer ikke effekt ved de øvrige undersøgte anvendelsesområder. Alle de nævnte data stammer fra det farmaceutiske produkt under kontrollerede forsøgsbetingelser; de tillader ingen konklusioner om effekt eller sikkerhed for materiale til forskningsbrug.

Opbevaring og håndtering

Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys; til langtidsopbevaring beskriver litteraturen temperaturer på 2 til 8 °C eller derunder. Efter rekonstitution opbevares peptidopløsninger sædvanligvis på køl og anvendes inden for få dage; gentagne fryse-optøningscyklusser anses for ugunstige. Der findes ingen produktspecifikke stabilitetsdata for materiale til forskningsbrug.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Hvad undersøges SS-31 (elamipretid) for inden for forskningen?

SS-31 anvendes primært som et redskab til at undersøge cardiolipinbiologi og mitokondriel bioenergetik, eksempelvis i prækliniske modeller for iskæmi-reperfusionsskade, hjertesvigt og aldersrelateret mitokondriel dysfunktion. Klinisk er stoffet blevet undersøgt ved primær mitokondriel myopati (MMPOWER-programmet), Barth-syndrom (TAZPOWER), tør aldersrelateret makuladegeneration (ReCLAIM-2), hjertesvigt (PROGRESS-HF) og efter myokardieinfarkt (EMBRACE STEMI). FDA's accelererede godkendelse fra 2025 er snævert afgrænset: Den gælder udelukkende forbedring af muskelstyrken hos voksne og pædiatriske patienter med Barth-syndrom og en kropsvægt på mindst 30 kg, en meget sjælden genetisk sygdom i cardiolipinmetabolismen.

Hvordan er evidensgrundlaget for SS-31 (elamipretid)?

Det farmaceutiske produkt FORZINITY har siden september 2025 været accelereret godkendt i USA til forbedring af muskelstyrken ved Barth-syndrom hos patienter med en kropsvægt på mindst 30 kg, baseret på knæekstensorstyrke som et intermediært klinisk endepunkt fra det lille TAZPOWER-studie. Samtidig nåede de to største studier, MMPOWER-3 ved mitokondriel myopati og ReCLAIM-2 ved tør makuladegeneration, ikke deres primære endepunkter; det samme gjaldt de kardiologiske fase 2-studier PROGRESS-HF og EMBRACE STEMI. MMPOWER-3 og den tilhørende åbne forlængelsesundersøgelse blev derefter indstillet. Godkendelsen dokumenterer derfor ikke bred effekt; dataene vedrører lægemidlet under forsøgsbetingelser og kan ikke overføres til materiale til forskningsbrug.

Kilder

1. Szeto, Br J Pharmacol 2014DOI: 10.1111/bph.12461PMID: 24117165
2. Gibson et al., Eur Heart J 2016 (EMBRACE STEMI, NCT01572909)DOI: 10.1093/eurheartj/ehv597PMID: 26586786
3. Karaa et al., Neurology 2018 (MMPOWER)DOI: 10.1212/WNL.0000000000005255PMID: 29500292
4. Butler et al., J Card Fail 2020 (PROGRESS-HF, NCT02788747)DOI: 10.1016/j.cardfail.2020.02.001PMID: 32068002
5. Reid Thompson et al., Genetics in Medicine 2021 (TAZPOWER)DOI: 10.1038/s41436-020-01006-8PMID: 33077895
6. Karaa et al., Neurology 2023 (MMPOWER-3)DOI: 10.1212/WNL.0000000000207402PMID: 37268435
7. ClinicalTrials.gov NCT03323749 (MMPOWER-3, terminated)
8. ClinicalTrials.gov NCT02976038 (MMPOWER-3 open-label extension, terminated)
9. Ehlers et al., Ophthalmol Sci 2025 (ReCLAIM-2)DOI: 10.1016/j.xops.2024.100628PMID: 39605874
10. FDA: FORZINITY Approval Letter, NDA 215244 (2025)
11. Shirley, Drugs 2026 (Elamipretide: First Approval)DOI: 10.1007/s40265-025-02269-8PMID: 41335372

Virkningsmekanisme

SS-31 ophobes ved den indre mitokondriemembran uafhængigt af membranpotentialet og binder dér selektivt til cardiolipin via elektrostatiske og hydrofobe interaktioner. Cardiolipin er et fosfolipid, der næsten udelukkende forekommer i denne membran, og som er vigtigt for cristae-arkitekturen og organiseringen af respirationskæden. En oversigtsartikel af Szeto (2014) beskriver, at bindingen til cardiolipin hæmmer omdannelsen af cytochrom c til en peroxidase, bevarer dets elektrontransportfunktion og derved i celle- og dyremodeller stabiliserer oxidativ fosforylering samt reducerer dannelsen af reaktive oxygenforbindelser. På dette grundlag blev stoffet først undersøgt i prækliniske modeller for iskæmi-reperfusionsskade, hjertesvigt og mitokondriesygdomme; derefter blev det afprøvet i randomiserede studier på mennesker, blandt andet ved hjertesvigt, efter myokardieinfarkt og ved mitokondriel myopati, hvor flere af studierne ikke nåede deres primære endepunkter. Det er derfor fortsat uafklaret, i hvilket omfang de mekanistiske fund kan overføres til mennesker. Om farmakokinetikken: Den amerikanske produktinformation for FORZINITY angiver ingen numerisk eliminationshalveringstid; Szeto (2014) rapporterer en eliminationshalveringstid hos mennesker på cirka 4 timer baseret på fase 1-data.

Evidensgrundlag

Evidensen for elamipretid er usædvanligt todelt. Det prækliniske arbejde blev fulgt af et bredt klinisk program: MMPOWER, et randomiseret dosis-eskaleringsstudie ved primær mitokondriel myopati (Karaa et al., 2018); fase 3-studiet MMPOWER-3 med 218 deltagere, som ikke nåede nogen af sine to primære endepunkter (6-minutters gangtest og træthedsscore) (Karaa et al., 2023); og fase 2-studiet ReCLAIM-2 ved tør aldersrelateret makuladegeneration, som heller ikke nåede sine primære endepunkter (Ehlers et al., 2025). De kardiologiske fase 2-studier var ligeledes negative: I PROGRESS-HF ved hjertesvigt med reduceret uddrivningsfraktion var elamipretid veltolereret, men forbedrede ikke det venstre ventrikels slutsystoliske volumen efter 4 uger (Butler et al., 2020), og i EMBRACE STEMI efter myokardieinfarkt var behandlingen ikke forbundet med en reduktion af infarktstørrelsen (Gibson et al., 2016). MMPOWER-3 og den tilhørende åbne forlængelsesundersøgelse blev indstillet, efter at de primære endepunkter ikke var nået (ClinicalTrials.gov NCT03323749, NCT02976038). Ved Barth-syndrom nåede den randomiserede crossover-del af TAZPOWER-studiet med 12 deltagere ikke sine primære endepunkter, mens den åbne forlængelsesfase viste forbedringer, blandt andet i knæekstensorstyrke (Reid Thompson et al., 2021). På dette grundlag gav FDA den 19. september 2025 FORZINITY en accelereret godkendelse til Barth-syndrom (NDA 215244), baseret på knæekstensorstyrke som et intermediært klinisk endepunkt; under denne godkendelsesvej afventes fortsat bekræftelse af den kliniske nytte i yderligere studier. Godkendelsen er en regulatorisk erklæring for en meget sjælden indikation og dokumenterer ikke effekt ved de øvrige undersøgte anvendelsesområder. Alle de nævnte data stammer fra det farmaceutiske produkt under kontrollerede forsøgsbetingelser; de tillader ingen konklusioner om effekt eller sikkerhed for materiale til forskningsbrug.

Opbevaring og håndtering

Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys; til langtidsopbevaring beskriver litteraturen temperaturer på 2 til 8 °C eller derunder. Efter rekonstitution opbevares peptidopløsninger sædvanligvis på køl og anvendes inden for få dage; gentagne fryse-optøningscyklusser anses for ugunstige. Der findes ingen produktspecifikke stabilitetsdata for materiale til forskningsbrug.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Hvad undersøges SS-31 (elamipretid) for inden for forskningen?

SS-31 anvendes primært som et redskab til at undersøge cardiolipinbiologi og mitokondriel bioenergetik, eksempelvis i prækliniske modeller for iskæmi-reperfusionsskade, hjertesvigt og aldersrelateret mitokondriel dysfunktion. Klinisk er stoffet blevet undersøgt ved primær mitokondriel myopati (MMPOWER-programmet), Barth-syndrom (TAZPOWER), tør aldersrelateret makuladegeneration (ReCLAIM-2), hjertesvigt (PROGRESS-HF) og efter myokardieinfarkt (EMBRACE STEMI). FDA's accelererede godkendelse fra 2025 er snævert afgrænset: Den gælder udelukkende forbedring af muskelstyrken hos voksne og pædiatriske patienter med Barth-syndrom og en kropsvægt på mindst 30 kg, en meget sjælden genetisk sygdom i cardiolipinmetabolismen.

Hvordan er evidensgrundlaget for SS-31 (elamipretid)?

Det farmaceutiske produkt FORZINITY har siden september 2025 været accelereret godkendt i USA til forbedring af muskelstyrken ved Barth-syndrom hos patienter med en kropsvægt på mindst 30 kg, baseret på knæekstensorstyrke som et intermediært klinisk endepunkt fra det lille TAZPOWER-studie. Samtidig nåede de to største studier, MMPOWER-3 ved mitokondriel myopati og ReCLAIM-2 ved tør makuladegeneration, ikke deres primære endepunkter; det samme gjaldt de kardiologiske fase 2-studier PROGRESS-HF og EMBRACE STEMI. MMPOWER-3 og den tilhørende åbne forlængelsesundersøgelse blev derefter indstillet. Godkendelsen dokumenterer derfor ikke bred effekt; dataene vedrører lægemidlet under forsøgsbetingelser og kan ikke overføres til materiale til forskningsbrug.

Kilder

1. Szeto, Br J Pharmacol 2014DOI: 10.1111/bph.12461PMID: 24117165
2. Gibson et al., Eur Heart J 2016 (EMBRACE STEMI, NCT01572909)DOI: 10.1093/eurheartj/ehv597PMID: 26586786
3. Karaa et al., Neurology 2018 (MMPOWER)DOI: 10.1212/WNL.0000000000005255PMID: 29500292
4. Butler et al., J Card Fail 2020 (PROGRESS-HF, NCT02788747)DOI: 10.1016/j.cardfail.2020.02.001PMID: 32068002
5. Reid Thompson et al., Genetics in Medicine 2021 (TAZPOWER)DOI: 10.1038/s41436-020-01006-8PMID: 33077895
6. Karaa et al., Neurology 2023 (MMPOWER-3)DOI: 10.1212/WNL.0000000000207402PMID: 37268435
7. ClinicalTrials.gov NCT03323749 (MMPOWER-3, terminated)
8. ClinicalTrials.gov NCT02976038 (MMPOWER-3 open-label extension, terminated)
9. Ehlers et al., Ophthalmol Sci 2025 (ReCLAIM-2)DOI: 10.1016/j.xops.2024.100628PMID: 39605874
10. FDA: FORZINITY Approval Letter, NDA 215244 (2025)
11. Shirley, Drugs 2026 (Elamipretide: First Approval)DOI: 10.1007/s40265-025-02269-8PMID: 41335372