Peptidos para adelgazar: GLP-1, GIP y amilina en comparativa de investigacion
Dr. Sieglinde Klaus
Equipo de redacción científica · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Equipo de redacción científica · Bergdorf Bioscience
Los peptidos para adelgazar son, en el ambito de la investigacion, una clase de agonistas de receptores que muestran, en modelos animales y en ensayos clinicos, una reduccion del peso corporal dependiente de la dosis. Los tres principios de accion mas estudiados en profundidad son el agonismo de los receptores GLP-1, GIP y amilina, representados de forma ejemplar por la retatrutida, la tirzepatida, la semaglutida y la cagrilintida. Esta guia ordena de forma neutral el estado de la investigacion, exclusivamente en clave de comparativa cientifica y sin ninguna afirmacion sobre el uso en humanos.
El termino "peptidos para adelgazar" describe, en el contexto cientifico, analogos peptidicos sinteticos de hormonas incretinas y de saciedad propias del organismo, que se utilizan como sustancias de investigacion para el estudio del balance energetico y de modelos de obesidad. Las clases de receptores relevantes son el GLP-1 (peptido similar al glucagon tipo 1), el GIP (polipeptido insulinotropico dependiente de glucosa), el receptor de glucagon (GCG-R) y el receptor de amilina. En estudios preclinicos y clinicos, estos receptores se abordan de forma individual o combinada.
La retatrutida (codigo de investigacion LY3437943) es un agonista triple que se une simultaneamente a GIP, GLP-1 y glucagon, diferenciandose asi del agonista dual GIP/GLP-1 tirzepatida y del agonista mono-GLP-1 semaglutida. En el estudio de fase 2 de Jastreboff et al., 2023, los autores informaron, con n=338 participantes, una reduccion de peso dependiente de la dosis de hasta el -24,2 por ciento tras 48 semanas, frente al -2,1 por ciento con placebo.
Todas las sustancias mencionadas en esta guia son peptidos de investigacion. Los datos proceden de ensayos clinicos controlados sobre los respectivos candidatos a farmaco y describen exclusivamente la caracterizacion farmacologica de estas moleculas, no su uso fuera del contexto del estudio. Una vision mas detallada se encuentra en la guia de retatrutida y en la guia de tirzepatida.
Los peptidos GLP-1 para adelgazar actuan, en la investigacion, a traves del receptor GLP-1, implicado en la regulacion de la saciedad, el vaciado gastrico y la secrecion de insulina dependiente de glucosa. El agonismo mono-GLP-1 se considera el principio mas estudiado a largo plazo de esta clase de sustancias y sirve como punto de referencia para todas las moleculas multirreceptor mas recientes.
La semaglutida 2,4 mg es el agonista mono-GLP-1 prototipico. En el estudio de fase 3 STEP 1 de Wilding et al., 2021, los autores informaron, con n=1961 participantes, un cambio medio de peso del -14,9 por ciento frente al -2,4 por ciento con placebo tras 68 semanas; el 86 por ciento del grupo verum alcanzo en este modelo una reduccion de al menos el 5 por ciento.
El mecanismo subyacente se basa en un vaciado gastrico retardado y en una modulacion a nivel del sistema nervioso central de la señal de saciedad. Dado que la secrecion de insulina se desencadena de forma dependiente de la glucosa, el riesgo de hipoglucemia se mantiene bajo en la caracterizacion preclinica. A partir de este perfil de referencia, la investigacion plantea la pregunta de si una activacion adicional de los receptores GIP, glucagon o amilina genera efectos aditivos sobre el balance energetico. Precisamente esta pregunta es el eje central del desarrollo de agonistas multiples, que se aborda en los siguientes apartados. Una comparativa directa de datos entre dos agonistas multiples se encuentra en Retatrutide vs. Tirzepatide.
El receptor GIP es la segunda proteina diana incretina y en la investigacion se vincula estrechamente a la via de señalizacion GLP-1. El GIP modula la secrecion de insulina y actua, ademas, sobre el tejido adiposo y sobre circuitos reguladores del sistema nervioso central implicados en la ingesta de alimentos. La combinacion de agonismo GIP y GLP-1 constituye el fundamento farmacologico de los agonistas duales.
La tirzepatida es el agonista dual GIP/GLP-1 prototipico. En el estudio de fase 3 SURMOUNT-1 de Jastreboff et al., 2022, los autores informaron, con n=2539 participantes, una reduccion media de peso del 16,0 por ciento (5 mg) a aproximadamente el 22,5 por ciento (15 mg), frente a alrededor del 3,1 por ciento con placebo tras 72 semanas. Resulta destacable la composicion de la perdida de peso: la reduccion de la masa grasa fue aproximadamente tres veces superior a la de la masa libre de grasa (33,9 por ciento frente a 10,9 por ciento).
En el modelo dual, la fraccion GIP refuerza el efecto regulador del apetito e influye ademas en la sensibilidad a la insulina. La proporcion de participantes del estudio que alcanzaron una reduccion de al menos el 25 por ciento aumento con la dosis hasta el 39,7 por ciento, frente al 0,3 por ciento con placebo. Estos datos convierten al agonismo dual en el eslabon entre el clasico agonismo mono-GLP-1 y el agonismo triple, que incorpora un tercer receptor.
La retatrutida se diferencia de todos los agonistas duales y mono por la activacion adicional del receptor de glucagon (GCG-R). Mientras que el GIP y el GLP-1 modulan principalmente la secrecion de insulina y la saciedad, la fraccion de glucagon aborda el gasto energetico: en la caracterizacion preclinica de Coskun et al., 2022 se describio un aumento del gasto energetico basal, asi como una mayor oxidacion lipidica hepatica, es decir, un mayor metabolismo de la grasa hepatica.
Este triple efecto receptor se refleja en los datos clinicos. En el estudio de fase 2 de Jastreboff et al., 2023, los autores informaron reducciones de peso escalonadas del -8,7 por ciento (1 mg), -17,1 por ciento (4 mg), -22,8 por ciento (8 mg) y -24,2 por ciento (12 mg), frente al -2,1 por ciento con placebo. Especialmente llamativa fue la reduccion de grasa hepatica de en torno al 86 por ciento en el grupo de 12 mg, con un 93 por ciento de estos participantes alcanzando valores normales de grasa hepatica tras 48 semanas (Sanyal et al., 2024), un hallazgo de gran interes para la investigacion sobre el higado graso no alcoholico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
El principio activo se comercializa como polvo liofilizado con una pureza minima del 99 por ciento (HPLC), confirmado mediante espectrometria de masas y sometido a control de endotoxinas.
Estos resultados de estudio se refieren exclusivamente al candidato a farmaco en ensayos clinicos; no constituyen ninguna promesa de beneficio ni motivo de compra.
Otras comparativas estructuradas de datos se encuentran en las paginas Retatrutide vs. Tesamorelin y Retatrutide vs. MOTS-c.
Un analogo de amilina aborda, en la perdida de peso, una via de señalizacion independiente del GLP-1 y del GIP: el receptor de amilina, que media la saciedad y el vaciado gastrico a traves de vias propias del sistema nervioso central. El representante de investigacion de esta clase es la cagrilintida, un analogo de amilina de accion prolongada. La pregunta cientifica decisiva es si las vias de señalizacion de amilina y GLP-1 se comportan de forma aditiva.
Esta pregunta la respondio por primera vez el estudio de fase 1b de Enebo et al., 2021. Con n=95 participantes, los autores informaron, a lo largo de 20 semanas, una reduccion de peso del -15,7 por ciento (cagrilintida 1,2 mg) y del -17,1 por ciento (cagrilintida 2,4 mg) en combinacion con semaglutida 2,4 mg, frente al -9,8 por ciento con semaglutida sola. Esta fue la primera demostracion en humanos de que la amilina y el GLP-1 actuan de forma aditiva.
La combinacion fija CagriSema se estudio posteriormente en ensayos de mayor tamaño. El estudio de fase 3 REDEFINE 1 (Garvey et al., 2025) informo, con n=3417 participantes, una reduccion del -20,4 por ciento frente al -3,0 por ciento con placebo tras 68 semanas. Como complemento, el estudio de fase 2 de Frias et al., 2023 aporta datos sobre esta combinacion en el modelo de diabetes. Asi, el principio de la amilina es el componente mas reciente de la investigacion multivia de señalizacion, y el termino de busqueda analogo de amilina para perdida de peso constituye un campo propio.
La comparativa directa de investigacion entre las cuatro clases de sustancias hace visible la sistematica. Todos los valores siguientes proceden de ensayos clinicos controlados con placebo, con periodos de observacion de 48 a 72 semanas, y describen el cambio medio de peso de los respectivos candidatos a farmaco.
| Sustancia | Perfil receptor | Estudio | Cambio de peso | Placebo | | --- | --- | --- | --- | --- | | Retatrutida | GIP/GLP-1/glucagon | Fase 2 (48 sem.) | -8,7 a -24,2 % | -2,1 % | | Tirzepatida | GIP/GLP-1 | SURMOUNT-1 (72 sem.) | -16,0 a -22,5 % | -3,1 % | | Semaglutida | GLP-1 | STEP 1 (68 sem.) | -14,9 % | -2,4 % | | Cagrilintida + semaglutida | Amilina + GLP-1 | Fase 1b (20 sem.) | -15,7 a -17,1 % | -9,8 %* | | CagriSema | Amilina + GLP-1 | REDEFINE 1 (68 sem.) | -20,4 % | -3,0 % |
*Brazo comparativo: semaglutida sola.
La sistematica muestra una tendencia de investigacion consistente: con cada receptor adicional abordado, aumenta en estos modelos la magnitud de la reduccion de peso comunicada. El agonista triple retatrutida marca, en el analisis de fase 2 de Jastreboff et al., 2023, el valor individual mas alto. Al mismo tiempo, los estudios difieren en duracion, numero de participantes y fase del ensayo, por lo que una comparacion numerica directa debe tener siempre en cuenta estas condiciones metodologicas. Otra comparativa de datos se encuentra en Retatrutide vs. CJC-1295.
La farmacocinetica determina, en la investigacion, el intervalo de dosificacion de los protocolos de estudio. Las cuatro sustancias de referencia presentan una semivida terminal de varios dias y se administraron en los estudios por via subcutanea en intervalos semanales.
Para la retatrutida, Urva et al., 2022 informaron, en el estudio pionero en humanos, una semivida terminal de aproximadamente 5 a 7 dias, equivalente a unas 144 a 165 horas, con una concentracion plasmatica maxima tras aproximadamente 1 a 3 dias y cinetica proporcional a la dosis. El dato del fabricante sobre la semivida biologica se situa en torno a 6 dias. La semaglutida presenta una semivida comparable, de en torno a 7 dias (unas 165 horas), lo que en ambos casos respalda el intervalo semanal.
La tirzepatida se situa algo por debajo, con unos 5 dias (aproximadamente 117 horas), mientras que la cagrilintida, como analogo de amilina de accion prolongada, presenta la semivida mas larga del grupo, con unos 7 a 9 dias. Esta cinetica explica por que la combinacion de cagrilintida y semaglutida esta farmacologicamente bien coordinada. Para la conversion precisa de semivida, estado estacionario y factor de acumulacion, la calculadora de peptidos ofrece una herramienta farmacocinetica que modela los parametros aqui mencionados.
La estructura molecular explica las diferencias farmacologicas entre los peptidos. La retatrutida es un peptido de 30 aminoacidos con una modificacion de diacido C18 y extremo C-terminal amidado. La secuencia indicada en la ficha del producto comienza en His y termina en Gly-Arg-NH2; la modificacion con acido graso prolonga la semivida plasmatica mediante la union a albumina, un principio bien establecido en la quimica de peptidos.
Los pesos moleculares aproximados de las cuatro sustancias de referencia son similares entre si, pero se diferencian de forma caracteristica:
| Sustancia | Formula molecular (aprox.) | Peso molecular (aprox.) | | --- | --- | --- | | Semaglutida | C187H291N45O59 | 4113,6 g/mol | | Cagrilintida | Analogo de amilina | 3751,9 g/mol | | Retatrutida | 30-mero, diacido C18 | aprox. 4731 g/mol | | Tirzepatida | C225H348N48O68 | 4813,5 g/mol |
Estos valores son aproximaciones y deben contrastarse con una base de datos quimica antes de cualquier uso analitico. Llama la atencion que la cagrilintida, como analogo de amilina, sea la molecula mas pequeña del grupo, mientras que el agonista dual tirzepatida representa la mas grande. La retatrutida se situa, pese a sus tres dianas receptoras, en un rango intermedio, lo que demuestra que la selectividad receptora no depende unicamente del tamaño molecular, sino de la secuencia exacta de aminoacidos y de las modificaciones quimicas. Coskun et al. describieron con detalle los perfiles de potencia receptora en los tres receptores diana.
Las dosis comunicadas en la literatura sirven exclusivamente para describir los protocolos de estudio y no constituyen ninguna recomendacion de uso. Todas las sustancias mencionadas son peptidos de investigacion; esta guia no traslada las dosis de los estudios a un contexto de uso fuera de la investigacion controlada.
En los estudios con retatrutida se investigo un rango de dosis de 1 a 12 mg semanales por via subcutanea. Para mejorar la tolerabilidad, los protocolos de estudio emplearon una escalada de dosis progresiva de 2 o 4 mg cada cuatro semanas, tal como describieron Jastreboff et al., 2023. Esta escalada lenta es un rasgo recurrente en la investigacion sobre incretinas y sirve para reducir los efectos gastrointestinales.
A modo de comparacion, los estudios de referencia investigaron la tirzepatida en dosis de 5, 10 y 15 mg semanales, la semaglutida a 2,4 mg semanales y la cagrilintida en dosis de hasta 2,4 mg semanales.
La pregunta sobre los mejores peptidos para la quema de grasa solo puede responderse, en la comparativa de investigacion, a traves del perfil receptor y de la composicion de la perdida de peso, no mediante clasificaciones generales. Lo decisivo en la investigacion es que proporcion de la reduccion de peso corresponde realmente a masa grasa y no a masa libre de grasa.
Aqui, SURMOUNT-1 aporta el conjunto de datos mas preciso: Jastreboff et al., 2022 informaron, para la tirzepatida, una reduccion de la masa grasa aproximadamente tres veces superior a la de la masa libre de grasa (33,9 por ciento frente a 10,9 por ciento). La retatrutida complementa este perfil con la fraccion de glucagon que, segun Coskun et al., 2022, aumenta la oxidacion lipidica hepatica y el gasto energetico basal, estableciendo asi una relacion directa con la quema de grasa en el tejido hepatico. La reduccion de grasa hepatica comunicada, de en torno al 86 por ciento con 12 mg de retatrutida, subraya este aspecto.
Para el efecto puramente saciante, la via de la amilina es relevante, mientras que el GLP-1 ralentiza el vaciado gastrico. Por tanto, en sentido investigador, no existe un unico mejor peptido, sino estrategias receptoras complementarias. El agonista triple retatrutida reune la mayoria de estos mecanismos en una sola molecula y, por ello, resulta de especial interes en la investigacion actual sobre la obesidad.
Estos resultados de estudio se refieren exclusivamente al candidato a farmaco en ensayos clinicos; no constituyen ninguna promesa de beneficio ni motivo de compra.
El almacenamiento correcto es decisivo para la estabilidad de los peptidos. La retatrutida se suministra como polvo liofilizado, termoestable. En estado liofilizado, el peptido es comparativamente poco sensible, pero aun asi debe conservarse en un lugar fresco, seco y protegido de la luz, para evitar la degradacion de la secuencia de aminoacidos.
Tras la reconstitucion con agua bacteriostatica, el perfil de requisitos cambia de forma notable. La sustancia disuelta debe conservarse en el frigorifico a entre 2 y 8 grados Celsius, ya que los peptidos disueltos en solucion acuosa son considerablemente mas vulnerables a la degradacion hidrolitica y microbiana. El agua bacteriostatica contiene alcohol bencilico, que inhibe el crecimiento de microorganismos durante varias semanas y que, por ello, se considera el medio de reconstitucion estandar en la investigacion con peptidos.
Debe evitarse la congelacion y descongelacion repetidas, ya que los ciclos de temperatura pueden alterar la estructura tridimensional del peptido. Para el control de calidad, el material aqui descrito se confirma mediante espectrometria de masas, se comprueba por HPLC con una pureza minima del 99 por ciento y se somete a analisis de endotoxinas. Esta analitica es un requisito indispensable para obtener resultados reproducibles en la investigacion. La larga semivida biologica de en torno a 6 dias es una propiedad de la molecula en el organismo y no debe confundirse con la estabilidad de almacenamiento de la solucion reconstituida, que es considerablemente mas corta.
En los ensayos clinicos de la clase de las incretinas, los efectos mas frecuentes fueron de tipo gastrointestinal. Estos incluyeron nauseas, vomitos, diarrea y estreñimiento, y por lo general fueron dependientes de la dosis, siendo mas pronunciados durante las primeras semanas de escalada de dosis. Por este motivo, los protocolos de estudio emplearon la escalada progresiva ya descrita, con el fin de mejorar la tolerabilidad.
Para la retatrutida, Jastreboff et al., 2023 informaron un perfil de efectos secundarios comparable al del resto de agonistas de incretinas, si bien los efectos gastrointestinales aumentaron con la dosis. La fraccion adicional de glucagon del agonista triple fue objeto, en los estudios, de una observacion especifica de la frecuencia cardiaca y del metabolismo de la glucosa, dado que la activacion del receptor de glucagon puede influir en estos parametros.
Para los agonistas duales y mono, SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., 2022) y STEP 1 (Wilding et al., 2021) mostraron un patron consistente, con eventos gastrointestinales predominantemente leves a moderados. En la combinacion con amilina, Enebo et al., 2021 describieron un patron de tolerabilidad similar. Todas estas observaciones proceden de estudios controlados sobre los candidatos a farmaco y describen exclusivamente hallazgos en el contexto del estudio, no experiencias derivadas de un uso fuera de la investigacion.
No. Las sustancias aqui descritas son peptidos de investigacion y se ofrecen exclusivamente como material de laboratorio liofilizado con fines de investigacion. Los datos de estudio citados se refieren a la caracterizacion farmacologica de los candidatos a farmaco y no a un uso fuera de la investigacion controlada.
La retatrutida es un agonista triple que se une al GIP, al GLP-1 y al receptor de glucagon, mientras que la tirzepatida, como agonista dual, solo aborda el GIP y el GLP-1. La fraccion adicional de glucagon se asocia en la investigacion a un mayor gasto energetico y a la oxidacion lipidica hepatica. Una comparativa estructurada de datos se encuentra en la pagina Retatrutide vs. Tirzepatide.
Un analogo de amilina como la cagrilintida actua a traves de un receptor propio, que media la saciedad y el vaciado gastrico de forma independiente de la via de señalizacion del GLP-1. El estudio de fase 1b de Enebo et al. demostro que el efecto de la amilina y del GLP-1 se comporta de forma aditiva en los datos comunicados.
En el estudio pionero en humanos de Urva et al. se comunico una semivida terminal de aproximadamente 5 a 7 dias, equivalente a unas 144 a 165 horas. La modelizacion exacta del estado estacionario y de la acumulacion puede seguirse con la calculadora de peptidos.
Tras disolverlos en agua bacteriostatica, los peptidos deben conservarse en el frigorifico a entre 2 y 8 grados Celsius y protegerse de la congelacion repetida. El propio polvo liofilizado es termoestable, pero tambien debe conservarse en un lugar fresco y protegido de la luz.
Solo para fines de investigacion. No destinado al consumo humano. Redaccion cientifica: Dra. Sieglinde Klaus
