Mecanismo de acción
La tirzepatida se une y activa tanto el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) como el receptor de GLP-1 (GLP-1R). En la caracterización preclínica (Coskun et al. 2018), la molécula mostró en el GIPR una afinidad de unión comparable a la del GIP nativo y en el GLP-1R una afinidad menor que la del GLP-1 nativo, un perfil deliberadamente desequilibrado. En modelos de estudio, la activación de GLP-1R se asocia con la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión de la liberación de glucagón, el retraso del vaciamiento gástrico y la regulación central del apetito a través de circuitos hipotalámicos de saciedad; el componente GIPR se ha relacionado con efectos adicionales en el tejido adiposo, incluida la sensibilidad a la insulina de los adipocitos. La cadena lateral de diácido graso C20 media la unión a la albúmina y prolonga la semivida plasmática hasta aproximadamente 120 horas, unos 5 días (SURPASS-1, Eli Lilly).
Estado de la evidencia
La base de evidencia de la tirzepatida es inusualmente amplia para un péptido de esta clase. A la farmacología de receptores in vitro y los modelos de roedores de la caracterización preclínica (Coskun et al. 2018) siguieron ensayos de fase 1 y fase 2, así como dos grandes programas de fase 3: SURPASS en diabetes tipo 2, incluido el ensayo SURPASS-1 controlado con placebo y la comparación directa con semaglutida (SURPASS-2), y SURMOUNT en obesidad (SURMOUNT-1). El producto farmacéutico está autorizado como Mounjaro (diabetes tipo 2; FDA 2022, autorización de comercialización en la UE a través de la EMA) y como Zepbound (control crónico del peso; FDA 2023). Entre las cuestiones abiertas figuran los efectos a largo plazo más allá de la duración de los ensayos, el curso tras la suspensión y los resultados en poblaciones no cubiertas por los criterios de inclusión de los ensayos. Todos estos datos se generaron con el producto farmacéutico en condiciones clínicas controladas; no permiten extraer conclusiones sobre la eficacia o la seguridad de material de investigación.
Almacenamiento y manipulación
Los péptidos liofilizados se almacenan en general en condiciones frescas, secas y protegidas de la luz; para el almacenamiento a largo plazo, la bibliografía describe temperaturas de 2 a 8 °C o inferiores. Tras la reconstitución, las soluciones peptídicas se conservan habitualmente refrigeradas y se utilizan en pocos días; se evitan los ciclos repetidos de congelación y descongelación. No existen datos de estabilidad específicos del producto para material de investigación.
Preguntas sobre el estado de la investigación
- ¿Para qué se estudia la tirzepatida en investigación?
- La tirzepatida se estudia principalmente en investigación metabólica, en particular sobre la regulación del metabolismo de la glucosa y del peso corporal. Los programas clínicos SURPASS (diabetes tipo 2) y SURMOUNT (obesidad) constituyen el núcleo de los estudios publicados. Además, la sustancia sirve como herramienta para investigar de forma mecanística la contribución del receptor de GIP a la farmacología de los agonistas duales de incretinas.
- ¿Cuál es el estado de la evidencia sobre la tirzepatida?
- La sustancia se ha caracterizado de forma preclínica y se ha estudiado en extensos programas de fase 1 a fase 3; el producto farmacéutico está autorizado como Mounjaro y Zepbound. Esto convierte a la tirzepatida en uno de los péptidos mejor documentados de su clase. Sin embargo, los datos se refieren al medicamento en condiciones controladas de ensayo y no pueden transferirse al material de investigación.
Fuentes
- Coskun et al., Mol Metab 2018DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009PMID: 30473097
- Rosenstock et al., Lancet 2021 (SURPASS-1)DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6PMID: 34186022
- Frías et al., NEJM 2021 (SURPASS-2)DOI: 10.1056/NEJMoa2107519PMID: 34170647
- Jastreboff et al., NEJM 2022 (SURMOUNT-1)DOI: 10.1056/NEJMoa2206038PMID: 35658024
- EMA: Mounjaro (EPAR)