Mécanisme d'action
NAD+ est l’accepteur central d’électrons du métabolisme catabolique : dans le cycle redox NAD+/NADH, il accepte des équivalents réducteurs issus de la glycolyse, de la bêta-oxydation et du cycle de l’acide citrique, puis les restitue au complexe I mitochondrial de la chaîne respiratoire. Au-delà de la chimie redox, NAD+ est consommé par des enzymes de signalisation. Les sirtuines (SIRT1 à SIRT7, désacylases de classe III NAD+-dépendantes, certains membres de la famille présentant des activités enzymatiques supplémentaires) libèrent du nicotinamide au cours de la catalyse et modulent notamment des programmes dépendants de PGC-1alpha, FOXO et p53 ; PARP1 utilise NAD+ pour la poly-ADP-ribosylation dans la réponse aux lésions de l’ADN ; les ectoenzymes CD38 et CD157 ainsi que SARM1 hydrolysent NAD+ et diminuent le pool cellulaire. Le pool est principalement renouvelé par la voie de récupération (NAMPT, NMNAT1 à NMNAT3, à partir de nicotinamide, NR et NMN) et de novo à partir du tryptophane par la voie de la kynurénine. Cette compartimentation explique pourquoi la littérature n’assimile pas l’exposition au NAD+ extracellulaire à une élévation directe du pool intracellulaire.
État des preuves
Les travaux cellulaires et animaux décrivent le déclin tissulaire de NAD+ associé à l'âge et les conséquences d'une modification de son pool, par exemple via CD38. Chez l'être humain, les essais contrôlés portent surtout sur NR et NMN. NADPARK était un essai randomisé, en double aveugle, de phase 1 sur NR dans la maladie de Parkinson, évaluant sécurité, faisabilité et engagement de la cible, sans démonstration d'efficacité clinique. Pour NAD+ lui-même, un petit pilote ouvert mesurait les métabolites plasmatiques et urinaires pendant une perfusion de six heures, avec huit participants dans le groupe NAD+ et trois dans le groupe solution saline, sans aveugle. Il ne fournit pas de demi-vie générale fiable pour NAD+ administré, ni de preuve clinique d'efficacité. L'entrée cellulaire, la dégradation extracellulaire, les relations dose-réponse et les résultats à long terme restent incertains. Les sources ne fournissent pas de résultats cliniques de phase 3 et ne déterminent pas l'autorisation d'un produit particulier. Les études de précurseurs et celles de NAD+ ne sont pas interchangeables.
Questions sur l'état de la recherche
- Dans quels domaines NAD+ est-il étudié en recherche ?
- NAD+ est étudié en tant que cofacteur redox et substrat d’enzymes consommatrices de NAD+, principalement dans le contexte de la fonction mitochondriale, du métabolisme du vieillissement, de la réponse aux lésions de l’ADN et de la neurodégénérescence. Un thème récurrent est le déclin du pool de NAD+ associé à l’âge, observé dans des modèles tissulaires, et la question de savoir s’il peut être influencé et de quelle manière. Ces questions sont mécanistiques et ne renseignent pas sur un bénéfice clinique.
- Quel est l’état des données sur NAD+ ?
- La littérature préclinique est abondante, tandis que les données chez l’être humain sont limitées et largement indirectes : les études contrôlées portent principalement sur les précurseurs NR et NMN, comme une étude randomisée de phase 1 portant sur NR. Pour le NAD+ administré par voie systémique lui-même, il existe essentiellement une petite étude pilote ouverte du métabolome plasmatique et urinaire durant une perfusion. Aucune conclusion robuste sur l’efficacité ou la sécurité ne peut en être tirée, et les données relatives aux précurseurs ne doivent pas être extrapolées au NAD+.
Sources
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (revue de littérature)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (revue de littérature)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
