Veikimo mechanizmas

Melanotanas I yra melanokortino-1 receptoriaus (MC1R) ant odos melanocitų agonistas. Receptoriaus aktyvavimas skatina cAMP/PKA kaskadą ir transkripcijos faktorių MITF, padidindamas tirozinazę ir tamsaus, fotoprotekcinio pigmento eumelanino sintezę; melanokortinų receptorių ir jų sintetinių analogų farmakologija apibendrinta apžvalginiuose straipsniuose (Hadley ir Dorr, 2006). Šis MC1R poveikis neapsiriboja bendru odos atspalviu: pagal JAV preparato informaciją licencijuotas implantas gali sukelti apibendrintą odos pigmentacijos padidėjimą ir jau esančių apgamų bei strazdanų patamsėjimą. Palyginti su natūraliu α-MSH, du pakeitimai (norleucinas 4 pozicijoje ir D-fenilalaninas 7 pozicijoje) didina receptoriaus stiprumą ir atsparumą fermentiniam skilimui (Hadley ir Dorr, 2006); pirmajame klinikiniame aprašyme poodinis skyrimas sukėlė išmatuojamą odos patamsėjimą be UV spinduliuotės kaip sukeliančio dirgiklio, o visi dalyviai tyrimo metu naudojo stiprius apsauginius nuo saulės kremus (Levine ir kt., 1991). Skirtingai nuo ciklinio Melanotano II, kuris neselektyviai aktyvuoja ir centrinę MC3R bei MC4R signalizaciją, Melanotanas I išlieka struktūriškai artimas linijiniam α-MSH (Hadley ir Dorr, 2006; Langan ir kt., 2010); farmakokinetikos tyrime su trimis savanoriais kaip šalutiniai poveikiai buvo aprašyti retkarčiais pasitaikantys virškinimo sutrikimai ir veido paraudimas (Ugwu ir kt., 1997). Farmakokinetiškai poodinė injekcija parodė visišką biologinį prieinamumą, po geriamojo vartojimo plazmoje lygių neaptikta, o beta fazės pusėjimo trukmė buvo 0,8 iki 1,7 valandos (Ugwu ir kt., 1997). Šie farmakokinetikos stebėjimai susiję su tiriamu tirpalu trims savanoriams, o ne su Scenesse išsiskyrimo savybėmis. Licencijuotas vaistas yra poodinis implantas; jo formulės ir tiekimo profilio negalima tapatinti su tyrimų flakonu.

Įrodymų būklė

Ankstyvieji žmonių duomenys kilę iš Arizonos universiteto: randomizuotame, placebo kontroliuojamame, dvigubai aklame tyrime su 28 sveikais baltaodžiais vyrais po pakartotinio poodinio skyrimo nustatytas reikšmingas odos patamsėjimas tiek prastai įdegančiuose odos tipuose (I/II), tiek gerai įdegančiuose odos tipuose (III/IV). Pigmentacija pasiekė maksimumą praėjus vienai iki trijų savaičių po gydymo pabaigos, o placebas patamsėjimo nesukėlė (Levine ir kt., 1991). Atskirame farmakokinetikos tyrime su trimis savanoriais aprašytas visiškas poodinis biologinis prieinamumas ir tirto tirpalo beta fazės pusėjimo trukmės nuo 0,8 iki 1,7 valandos (Ugwu ir kt., 1997). Šie tirpalo matavimai nėra implanto išsiskyrimo parametrai. Pagal INN afamelanotidą medžiaga vėliau buvo sukurta kaip poodinis implantas: du daugiacentriai, randomizuoti, placebo kontroliuojami 3 fazės tyrimai su 74 Europos ir 94 JAV pacientais, sergančiais eritropoetine protoporfirija (EPP), parodė ilgesnį neskausmingą laiką tiesioginėje saulės šviesoje. Medianos buvo 69,4 prieš 40,8 valandas per šešis mėnesius JAV tyrime ir 6,0 prieš 0,8 valandas per devynis mėnesius Europos tyrime; pastarasis taip pat pranešė apie mažiau fototoksinių reakcijų (Langendonk ir kt., 2015). Scenesse gavo ES rinkodaros leidimą išimtinėmis aplinkybėmis 2014 m. gruodžio 22 d., atspindint nepilnus įrodymus šioje retoje ligoje; FDA patvirtinimas sekė 2019 m. spalio 8 d. (NDA 210797). EMA EPAR nurodo fototoksiškumo profilaktiką suaugusiesiems, sergantiems EPP, o cituojamas 2019 m. FDA dokumentas susijęs su padidėjusiu neskausmingu šviesos poveikiu suaugusiesiems, sergantiems EPP. Šie šaltiniai susiję su įvardytu implantu tame klinikiniame kontekste: jie nenustato nei kosmetinio įdegio registracijos, nei reguliacinio statuso visuose pasaulio regionuose. Implanto preparato informacija taip pat aptaria padidėjusį jautrumą ir pigmentacijos pokyčius, įskaitant jau esančių apgamų patamsėjimą, su susijusiais stebėjimo reikalavimais. Langan ir kt. (2010) dermatologinė apžvalga aptaria adatų dalijimąsi, neaiškų grynumą ir greitai tamsėjančius apgamus vartojant nereguliuojamus Melanotano I/II produktus, o tai gali apsunkinti pigmentuotų pažeidimų vertinimą. Nei implanto veiksmingumo ir saugumo, nei jo kokybės ir išsiskyrimo savybių negalima perkelti į savavališkus Melanotano I tyrimų flakonus.

Klausimai apie tyrimus

Kam Melanotanas I buvo tiriamas moksliniuose tyrimuose?

Melanotanas I pirmiausia buvo tiriamas kaip pigmentacijos preparatas: placebo kontroliuojamame tyrime su sveikais vyrais buvo nagrinėjamas odos patamsėjimas be UV poveikio, o mažame farmakokinetikos tyrime apibūdintas poodinis tirpalas. Pagal INN afamelanotidą medžiaga vėliau buvo tiriama kaip implantas 3 fazės EPP tyrimuose, nagrinėjančiuose neskausmingą šviesos poveikį ir fototoksines reakcijas. Mechanistiniai tyrimai taip pat nagrinėja MC1R tarpininkaujamą pigmentaciją ir fotoprotekciją. Tirpalo tyrimai ir implanto tyrimai susiję su skirtingais preparatais.

Ar Melanotanas I yra patvirtintas kaip vaistas?

Įvardytas afamelanotido implantas Scenesse gavo ES leidimą 2014 m. gruodį išimtinėmis aplinkybėmis ir FDA patvirtinimą 2019 m. spalį. EMA šaltinis susijęs su fototoksiškumo profilaktika suaugusiesiems, sergantiems EPP; cituojamas FDA dokumentas susijęs su padidėjusiu neskausmingu šviesos poveikiu suaugusiesiems, sergantiems EPP. Šie įrašai nenustato kosmetinio įdegio registracijos ir nenurodo statuso visuose pasaulio regionuose. Jie taip pat neapima savavališkų tyrimų flakonų ir nenustato lygiavertiškumo implanto veiksmingumui, saugumui, kokybei ar išsiskyrimo profiliui.

Šaltiniai

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan ir kt., Br J Dermatol 2010, dermatologinė nereguliuojamų melanotano produktų apžvalgaDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse patvirtinimo raštas, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)

Veikimo mechanizmas

Melanotanas I yra melanokortino-1 receptoriaus (MC1R) ant odos melanocitų agonistas. Receptoriaus aktyvavimas skatina cAMP/PKA kaskadą ir transkripcijos faktorių MITF, padidindamas tirozinazę ir tamsaus, fotoprotekcinio pigmento eumelanino sintezę; melanokortinų receptorių ir jų sintetinių analogų farmakologija apibendrinta apžvalginiuose straipsniuose (Hadley ir Dorr, 2006). Šis MC1R poveikis neapsiriboja bendru odos atspalviu: pagal JAV preparato informaciją licencijuotas implantas gali sukelti apibendrintą odos pigmentacijos padidėjimą ir jau esančių apgamų bei strazdanų patamsėjimą. Palyginti su natūraliu α-MSH, du pakeitimai (norleucinas 4 pozicijoje ir D-fenilalaninas 7 pozicijoje) didina receptoriaus stiprumą ir atsparumą fermentiniam skilimui (Hadley ir Dorr, 2006); pirmajame klinikiniame aprašyme poodinis skyrimas sukėlė išmatuojamą odos patamsėjimą be UV spinduliuotės kaip sukeliančio dirgiklio, o visi dalyviai tyrimo metu naudojo stiprius apsauginius nuo saulės kremus (Levine ir kt., 1991). Skirtingai nuo ciklinio Melanotano II, kuris neselektyviai aktyvuoja ir centrinę MC3R bei MC4R signalizaciją, Melanotanas I išlieka struktūriškai artimas linijiniam α-MSH (Hadley ir Dorr, 2006; Langan ir kt., 2010); farmakokinetikos tyrime su trimis savanoriais kaip šalutiniai poveikiai buvo aprašyti retkarčiais pasitaikantys virškinimo sutrikimai ir veido paraudimas (Ugwu ir kt., 1997). Farmakokinetiškai poodinė injekcija parodė visišką biologinį prieinamumą, po geriamojo vartojimo plazmoje lygių neaptikta, o beta fazės pusėjimo trukmė buvo 0,8 iki 1,7 valandos (Ugwu ir kt., 1997). Šie farmakokinetikos stebėjimai susiję su tiriamu tirpalu trims savanoriams, o ne su Scenesse išsiskyrimo savybėmis. Licencijuotas vaistas yra poodinis implantas; jo formulės ir tiekimo profilio negalima tapatinti su tyrimų flakonu.

Įrodymų būklė

Ankstyvieji žmonių duomenys kilę iš Arizonos universiteto: randomizuotame, placebo kontroliuojamame, dvigubai aklame tyrime su 28 sveikais baltaodžiais vyrais po pakartotinio poodinio skyrimo nustatytas reikšmingas odos patamsėjimas tiek prastai įdegančiuose odos tipuose (I/II), tiek gerai įdegančiuose odos tipuose (III/IV). Pigmentacija pasiekė maksimumą praėjus vienai iki trijų savaičių po gydymo pabaigos, o placebas patamsėjimo nesukėlė (Levine ir kt., 1991). Atskirame farmakokinetikos tyrime su trimis savanoriais aprašytas visiškas poodinis biologinis prieinamumas ir tirto tirpalo beta fazės pusėjimo trukmės nuo 0,8 iki 1,7 valandos (Ugwu ir kt., 1997). Šie tirpalo matavimai nėra implanto išsiskyrimo parametrai. Pagal INN afamelanotidą medžiaga vėliau buvo sukurta kaip poodinis implantas: du daugiacentriai, randomizuoti, placebo kontroliuojami 3 fazės tyrimai su 74 Europos ir 94 JAV pacientais, sergančiais eritropoetine protoporfirija (EPP), parodė ilgesnį neskausmingą laiką tiesioginėje saulės šviesoje. Medianos buvo 69,4 prieš 40,8 valandas per šešis mėnesius JAV tyrime ir 6,0 prieš 0,8 valandas per devynis mėnesius Europos tyrime; pastarasis taip pat pranešė apie mažiau fototoksinių reakcijų (Langendonk ir kt., 2015). Scenesse gavo ES rinkodaros leidimą išimtinėmis aplinkybėmis 2014 m. gruodžio 22 d., atspindint nepilnus įrodymus šioje retoje ligoje; FDA patvirtinimas sekė 2019 m. spalio 8 d. (NDA 210797). EMA EPAR nurodo fototoksiškumo profilaktiką suaugusiesiems, sergantiems EPP, o cituojamas 2019 m. FDA dokumentas susijęs su padidėjusiu neskausmingu šviesos poveikiu suaugusiesiems, sergantiems EPP. Šie šaltiniai susiję su įvardytu implantu tame klinikiniame kontekste: jie nenustato nei kosmetinio įdegio registracijos, nei reguliacinio statuso visuose pasaulio regionuose. Implanto preparato informacija taip pat aptaria padidėjusį jautrumą ir pigmentacijos pokyčius, įskaitant jau esančių apgamų patamsėjimą, su susijusiais stebėjimo reikalavimais. Langan ir kt. (2010) dermatologinė apžvalga aptaria adatų dalijimąsi, neaiškų grynumą ir greitai tamsėjančius apgamus vartojant nereguliuojamus Melanotano I/II produktus, o tai gali apsunkinti pigmentuotų pažeidimų vertinimą. Nei implanto veiksmingumo ir saugumo, nei jo kokybės ir išsiskyrimo savybių negalima perkelti į savavališkus Melanotano I tyrimų flakonus.

Klausimai apie tyrimus

Kam Melanotanas I buvo tiriamas moksliniuose tyrimuose?

Melanotanas I pirmiausia buvo tiriamas kaip pigmentacijos preparatas: placebo kontroliuojamame tyrime su sveikais vyrais buvo nagrinėjamas odos patamsėjimas be UV poveikio, o mažame farmakokinetikos tyrime apibūdintas poodinis tirpalas. Pagal INN afamelanotidą medžiaga vėliau buvo tiriama kaip implantas 3 fazės EPP tyrimuose, nagrinėjančiuose neskausmingą šviesos poveikį ir fototoksines reakcijas. Mechanistiniai tyrimai taip pat nagrinėja MC1R tarpininkaujamą pigmentaciją ir fotoprotekciją. Tirpalo tyrimai ir implanto tyrimai susiję su skirtingais preparatais.

Ar Melanotanas I yra patvirtintas kaip vaistas?

Įvardytas afamelanotido implantas Scenesse gavo ES leidimą 2014 m. gruodį išimtinėmis aplinkybėmis ir FDA patvirtinimą 2019 m. spalį. EMA šaltinis susijęs su fototoksiškumo profilaktika suaugusiesiems, sergantiems EPP; cituojamas FDA dokumentas susijęs su padidėjusiu neskausmingu šviesos poveikiu suaugusiesiems, sergantiems EPP. Šie įrašai nenustato kosmetinio įdegio registracijos ir nenurodo statuso visuose pasaulio regionuose. Jie taip pat neapima savavališkų tyrimų flakonų ir nenustato lygiavertiškumo implanto veiksmingumui, saugumui, kokybei ar išsiskyrimo profiliui.

Šaltiniai

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan ir kt., Br J Dermatol 2010, dermatologinė nereguliuojamų melanotano produktų apžvalgaDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse patvirtinimo raštas, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)