Veikimo mechanizmas
Retatrutide (LY3437943) yra vienos molekulės trijų su G baltymu susietų receptorių agonistas: nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido receptoriaus (GIPR), gliukagoną primenančio peptido-1 receptoriaus (GLP-1R) ir glukagono receptoriaus (GCGR). Paskelbtoje farmakologijoje GLP-1R aktyvacija siejama su nuo gliukozės priklausoma insulino sekrecija ir sumažėjusiu apetito signalizavimu per hipotalamo sotumo grandines; GIPR aktyvacija sustiprina insulino sekreciją ir svarstoma kaip galimas šleikštulio mažinimo veiksnys; GCGR aktyvacija ikiklinikiniuose modeliuose skatina kepenų lipidų oksidaciją bei didina energijos sąnaudas ir termogenezę. Peptidas turi riebalų rūgšties modifikaciją, kuri lėtina eliminaciją. Coskun ir kolegos (Cell Metabolism 2022, 1 lentelė) nurodo geometrinius pusėjimo trukmės vidurkius nuo 134 iki 165 valandų šešiose sveikų suaugusiųjų grupėse, kurioms junginys buvo suleistas po oda vieną kartą. Maždaug šešios dienos, arba 144 valandos, yra apytikslė tyrimo atskaita, o ne tiksli visuotinė konstanta; 2023 metų Jastreboff tyrimas buvo 2 fazės, o ne TRIUMPH 3 fazės tyrimas. Junginio receptorių farmakologija aprašyta in vitro ir gyvūnų modeliuose Coskun ir kolegų (Cell Metabolism 2022).
Įrodymų būklė
Paskelbti įrodymai apima ikiklinikinį apibūdinimą ir atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus iki 3 fazės. Coskun ir kolegos (Cell Metabolism 2022) aprašo LY3437943 atradimą, įskaitant receptorių farmakologiją, gyvūnų modelius ir ankstyvus klinikinio koncepcijos įrodymo duomenis. Vėliau atlikti du atsitiktinių imčių 2 fazės tyrimai: Jastreboff ir kolegos (NEJM 2023) tyrė kūno masės pokyčius per 48 savaites suaugusiesiems su nutukimu, o Rosenstock ir kolegos (Lancet 2023) tyrė HbA1c ir kūno masę sergant 2 tipo diabetu, lygindami su placebu ir dulaglutidu. Paskelbtame 3 fazės TRANSCEND-T2D-1 tyrime Bajaj ir kolegos (Lancet 2026) atsitiktine tvarka suskirstė 537 suaugusiuosius su 2 tipo diabetu, kurio nepakankamai kontroliavo vien dieta ir fizinis aktyvumas. Per 40 savaičių HbA1c, pagrindinė baigtis, ir kūno masė, svarbi antrinė baigtis, pagerėjo, palyginti su placebu. Virškinimo trakto nepageidaujami reiškiniai buvo dažni. Šie rezultatai skiriasi nuo vykstančio širdies ir kraujagyslių bei inkstų baigčių tyrimo TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390), kuris nagrinėja kitas baigtis ir ilgesnį stebėjimą. Baigtas glikemijos tyrimas neišsprendžia viso ilgalaikės naudos ar rizikos klausimo, o klinikinių tyrimų medžiaga nėra tapati tyrimų produktui. Cituojamose tyrimų ataskaitose nepatvirtinta konkretaus produkto registracija ar terapinis ekvivalentiškumas.
Klausimai apie tyrimus
- Kam Retatrutide tiriamas moksliniuose tyrimuose?
- Retatrutide tiriamas metabolizmo tyrimuose dėl nutukimo ir 2 tipo diabeto; paskelbti atsitiktinių imčių 2 fazės tyrimai ir 3 fazės TRANSCEND-T2D-1 duomenys apie glikemijos kontrolę ir kūno masę. Atskiras vykstantis TRIUMPH-Outcomes tyrimas nagrinėja širdies ir kraujagyslių bei inkstų baigtis. Mechanistiniuose darbuose tiriama vienu metu vykstanti GIP, GLP-1 ir glukagono receptorių aktyvacija.
- Kokia yra dabartinė Retatrutide tyrimų padėtis?
- Paskelbti įrodymai apima ikiklinikinį ir ankstyvą klinikinį apibūdinimą (Coskun ir kt., 2022), du atsitiktinių imčių 2 fazės tyrimus 2023 metais ir placebu kontroliuojamą 3 fazės TRANSCEND-T2D-1 tyrimą, paskelbtą 2026 metais. Pastarasis apėmė 537 suaugusiuosius su 2 tipo diabetu 40 savaičių ir parodė HbA1c bei kūno masės pagerėjimą, dažnai pasireiškiant virškinimo trakto nepageidaujamiems reiškiniams. Ilgesnio laikotarpio baigtys lieka atskiras tyrimų klausimas, o šie rezultatai nepatvirtina tyrimų produkto registracijos ar lygiavertiškumo.
Šaltiniai
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, 3 fazė)
- Bajaj et al., TRANSCEND-T2D-1, Lancet 2026DOI: 10.1016/s0140-6736(26)00967-0PMID: 42250575
