Veikimo mechanizmas
VIP jungiasi prie dviejų su G baltymu susietų receptorių VPAC1 ir VPAC2 ir ten skatina adenilato ciklazę. Kiek šis aktyvumas priklauso nuo peptido struktūros, parodo alanino skenavimas visose 28 pozicijose su žmogaus rekombinantinius receptorius ekspresuojančių ląstelių membranomis (Nicole et al., 2000): pavienių aminorūgščių pakeitimas 14 iš 28 pozicijų daugiau nei dešimteriopai padidino surišimo konstantą arba EC50 vertę VPAC1 receptoriuje, o modeliavimas aprašo centrinę alfa spiralę nuo Val5 iki Asn24 su netvarkingais galais. Abiejų receptorių palyginimas buvo iš esmės suderinamas, išskyrus 11, 22 ir 28 pozicijas; sujungus šiuos tris pakeitimus gautas [Ala11,22,28]VIP, pirmasis itin selektyvus VPAC1 agonistas. Farmakokinetiškai VIP pasižymi itin trumpu sisteminiu buvimo laiku: ankstyvame tyrime su žmonėmis peptidas buvo intraveniniu būdu infuzuojamas keturiems sveikiems savanoriams didėjančiomis dozėmis 30 minučių periodais; pasibaigus infuzijoms plazmos lygiai mažėjo pirmos eilės kinetika, vidutinė išnykimo pusėjimo trukmė buvo apie vieną minutę, tariamasis metabolinis klirensas apie 9 ml/kg/min, o tariamasis pasiskirstymo tūris apie 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autoriai padarė išvadą, kad jų duomenys nepagrindžia VIP kaip cirkuliuojančio hormono vaidmens fiziologinėmis sąlygomis. Šis nedidelis intraveninis tyrimas nėra farmakokinetinė nuoroda intrakavemosiniam Invicorp. Kombinuotas vaistas ir intraveninis aviptadil tyrimas su COVID-19 (Brown et al., 2023) apima skirtingas formas, vartojimo kelius ir klinikinius klausimus.
Įrodymų būklė
Įrodymų lygis čia susijęs tik su fiksuotos kombinacijos reguliaciniu statusu. Dabartiniame Norvegijos produktų registre nurodytas Invicorp, fiksuota aviptadil ir fentolamino kombinacija. Istorinė apžvalga praneša apie patvirtinimą Jungtinėje Karalystėje 2000 m. spalio mėn. (Keijzers, 2001); 2017 m. Scottish Medicines Consortium įvertino šį produktą ribotam naudojimui NHS Scotland sistemoje, su licencijuota erektilinės disfunkcijos simptominio gydymo indikacija suaugusiems vyrams, kuriems ji yra neurogeninės, vaskulogeninės, psichogeninės ar mišrios etiologijos. Šis patvirtinimas neapima nei VIP kaip atskiros medžiagos, nei sisteminio vartojimo: jis taikomas fiksuotai dviejų vaistų kombinacijai, švirkščiamai vietiškai į kavemos kūną. Ši su produktu susijusi registracija nenustato izoliuoto VIP ar kitų tiriamų kelių bei indikacijų leidimo statuso. Didžiausias iki šiol sisteminis tyrimas buvo neigiamas: randomizuotame, placebu kontroliuojamame 3 fazės tyrime TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) su intraveniniu aviptadilu esant su COVID-19 susijusiam hipoksiniam kvėpavimo nepakankamumui, pirminis šešių kategorijų rodiklis 90 dieną reikšmingai nesiskyrė nuo placebo modifikuotoje ketinimo gydyti populiacijoje iš 461 dalyvio (šansų santykis 1,11; 95 procentų pasikliovimo intervalas nuo 0,80 iki 1,55; p = 0,54). Mirštamumas iki 90 dienos buvo 38 procentai prieš 36 procentus (rizikos santykis 1,04; nuo 0,77 iki 1,41; p = 0,78), o nepriklausoma stebėsenos taryba 2022 m. gegužę rekomendavo nutraukti aviptadil tyrimo dalį dėl beviltiškumo (Brown et al., 2023). Kontroliuojamų duomenų apie kitus sisteminius vartojimus ir patikimos farmakokinetikos, viršijančios nedidelį 1978 m. tyrimą, vis dar trūksta. Visi čia minimi rezultatai gauti tyrimuose su farmaciškai pagamintais produktais kontroliuojamomis sąlygomis; jie negali būti perkelti mokslinės kokybės medžiagos veiksmingumui ar saugumui.
Klausimai apie tyrimus
- Ar VIP patvirtintas kaip vaistas?
- Dabartiniame Norvegijos produktų registre nurodytas Invicorp, fiksuota aviptadil, t. y. sintetinio VIP nepatentuoto pavadinimo, ir fentolamino kombinacija. Istorinė apžvalga taip pat praneša apie patvirtinimą Jungtinėje Karalystėje 2000 m. spalio mėn. Registracija susijusi su konkrečiu intrakavemosiniu kombinuotu vaistu, o ne su izoliuota VIP moksline medžiaga ar sisteminėmis indikacijomis. Esant su COVID-19 susijusiam kvėpavimo nepakankamumui, intraveninis TESICO tyrimas nenustatė jokios reikšmingos naudos, palyginti su placebu; šis klinikinis rezultatas yra atskiras nuo Invicorp registracijos.
- Ką reiškia labai trumpa VIP pusėjimo trukmė?
- Domschke et al. (1978) tyrė intraveninį VIP su keturiais sveikais savanoriais ir pranešė apie vidutinę plazmos išnykimo pusėjimo trukmę apie vieną minutę pasibaigus infuzijai. Tai nedidelio tyrimo nuoroda, susijusi su konkrečiu vartojimo keliu, o ne universali konstanta ar intrakavemosinio Invicorp vertė. Skirtingoms formoms, keliams ir ėminių ėmimo metodams reikia atskirų įrodymų; šie matavimai negali nustatyti konkretaus mokslinio produkto kinetikos.
Šaltiniai
- Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
- Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
- Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, aviptadil apžvalga; istorinis Jungtinės Karalystės kombinacijos patvirtinimas 2000 m. spalio mėn.PMID: 11566015
- Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamino mesilatas (Invicorp), SMC 1284/17
- Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
- Norvegijos DMP: Invicorp, MT 13-9854, dabartinis produktų registras