Darbības mehānisms

Melanotāns I ir melanokortīna-1 receptora (MC1R) agonists uz ādas melanocītiem. Receptora aktivācija stimulē cAMP/PKA kaskādi un transkripcijas faktoru MITF, paaugstinot tirosināzi un palielinot tumšā, fotoprotektīvā pigmenta eumelanīna sintēzi; pārskata raksti apkopo melanokortīna receptoriu un to sintētisko analogu farmakoloģiju (Hadley un Dorr, 2006). Šī MC1R iedarbība neaprobežojas ar kopējo ādas toni: saskaņā ar ASV zāļu informāciju licencētais implants var izraisīt vispārēju ādas pigmentācijas pastiprināšanos un jau esošu dzimumzīmju un vasaras raibumu kļūšanu tumšākiem. Salīdzinot ar dabisko α-MSH, divas aizvietošanas (norleicīns 4. pozīcijā un D-fenilalanīns 7. pozīcijā) palielina receptora potenci un noturību pret fermentatīvo sadalīšanos (Hadley un Dorr, 2006); pirmajā klīniskajā aprakstā zemādas ievadīšana radīja izmērāmu ādas tumšošanos bez UV starojuma kā izraisošā stimula, un visi dalībnieki pētījuma laikā lietoja spēcīgu aizsargkrēmu (Levine u. c., 1991). Atšķirībā no cikliskā Melanotāna II, kas neselektīvi aktivē arī centrālo MC3R un MC4R signalizāciju, Melanotāns I paliek strukturāli tuvs lineārajam α-MSH (Hadley un Dorr, 2006; Langan u. c., 2010); farmakokinētikas pētījumā ar trim brīvprātīgajiem kā blakusparādības tika aprakstīti reti gremošanas traucējumi un sejas pietvīkums (Ugwu u. c., 1997). Farmakokinētiski zemādas injekcija uzrādīja pilnīgu biopieejamību, pēc iekšķīgas ievadīšanas plazmas līmenis nebija nosakāms, un beta fāzes pussabrukšanas laiks bija no 0,8 līdz 1,7 stundām (Ugwu u. c., 1997). Šie farmakokinētikas novērojumi attiecas uz pētīto šķīdumu trijiem brīvprātīgajiem, nevis uz Scenesse izdalīšanās īpašībām. Licencētās zāles ir zemādas implants; tā formulējumu un piegādes profilu nedrīkst pielīdzināt pētniecības flakonam.

Pierādījumu stāvoklis

Agrīnie cilvēka dati nāk no Arizonas Universitātes: randomizētā, ar placebo kontrolētā, dubultaklā pētījumā ar 28 veseliem baltādainiem vīriešiem pēc atkārtotas zemādas ievadīšanas tika konstatēta būtiska ādas tumšošanās gan vāji iedegušos ādas tipos (I/II), gan labi iedegušos ādas tipos (III/IV). Pigmentācija sasniedza maksimumu vienu līdz trīs nedēļas pēc ārstēšanas beigām, savukārt placebo neizraisīja tumšošanos (Levine u. c., 1991). Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā ar trim brīvprātīgajiem tika ziņots par pilnīgu zemādas biopieejamību un pētītā šķīduma beta fāzes pussabrukšanas laiku no 0,8 līdz 1,7 stundām (Ugwu u. c., 1997). Šie šķīduma mērījumi nav implanta izdalīšanās parametri. Saskaņā ar INN afamelanotīdu viela vēlāk tika izstrādāta kā zemādas implants: divos daudzcentru, randomizētos, ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar 74 Eiropas un 94 ASV pacientiem ar eritropoētisko protoporfīriju (EPP) tika konstatēts ilgāks sāpju brīvs laiks tiešā saules gaismā. Mediānas bija 69,4 pret 40,8 stundām sešu mēnešu laikā ASV pētījumā un 6,0 pret 0,8 stundām deviņu mēnešu laikā Eiropas pētījumā; pēdējais ziņoja arī par mazāk fototoksiskām reakcijām (Langendonk u. c., 2015). Scenesse saņēma ES tirdzniecības atļauju izņēmuma apstākļos 2014. gada 22. decembrī, atspoguļojot nepilnīgus pierādījumus šajā retajā slimībā; FDA apstiprinājums sekoja 2019. gada 8. oktobrī (NDA 210797). EMA EPAR norāda fototoksicitātes profilaksi pieaugušajiem ar EPP, savukārt minētais 2019. gada FDA dokuments attiecas uz palielinātu sāpju brīvu gaismas iedarbību pieaugušajiem ar EPP. Šie avoti attiecas uz nosaukto implantu šajā klīniskajā kontekstā: tie nenosaka ne kosmētiskas iedeguma atļaujas, ne regulatīvo statusu visos pasaules reģionos. Implanta zāļu informācija aplūko arī paaugstinātu jutību un pigmentācijas izmaiņas, tostarp esošu dzimumzīmju tumšošanos, ar saistītām novērošanas prasībām. Langan u. c. (2010) dermatoloģiskais pārskats aplūko adatu koplietošanu, neskaidru tīrību un strauji tumšojošas dzimumzīmes, lietojot neregulētus Melanotāna I/II produktus, kas var apgrūtināt pigmentētu veidojumu novērtēšanu. Ne implanta efektivitāti un drošumu, ne tā kvalitāti un izdalīšanās īpašības nevar pārnest uz patvaļīgiem Melanotāna I pētniecības flakoniem.

Jautājumi par pētniecību

Kam Melanotāns I tika pētīts zinātniskajos pētījumos?

Melanotāns I sākotnēji tika pētīts kā pigmentācijas līdzeklis: ar placebo kontrolētā pētījumā ar veseliem vīriešiem tika pētīta ādas tumšošanās bez UV iedarbības, un nelielā farmakokinētikas pētījumā tika raksturots zemādas šķīdums. Saskaņā ar INN afamelanotīdu viela vēlāk tika pārbaudīta kā implants 3. fāzes EPP pētījumos, kuros aplūkota sāpju brīva gaismas iedarbība un fototoksiskās reakcijas. Mehānistiskie pētījumi aplūko arī MC1R starpniecībā notiekošu pigmentāciju un fotoprotekciju. Šķīduma pētījumi un implanta pētījumi attiecas uz atšķirīgiem preparātiem.

Vai Melanotāns I ir apstiprināts kā zāles?

Nosauktais afamelanotīda implants Scenesse saņēma ES atļauju 2014. gada decembrī izņēmuma apstākļos un FDA apstiprinājumu 2019. gada oktobrī. EMA avots attiecas uz fototoksicitātes profilaksi pieaugušajiem ar EPP; minētais FDA dokuments attiecas uz palielinātu sāpju brīvu gaismas iedarbību pieaugušajiem ar EPP. Šie ieraksti nenosaka atļauju kosmētiskai iedegšanai un nenosaka statusu visos pasaules reģionos. Tie arī neaptver patvaļīgus pētniecības flakonus un nenosaka līdzvērtību implanta efektivitātei, drošumam, kvalitātei vai izdalīšanās profilam.

Avoti

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan u. c., Br J Dermatol 2010, dermatoloģisks neregulētu melanotāna produktu pārskatsDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse apstiprinājuma vēstule, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)

Darbības mehānisms

Melanotāns I ir melanokortīna-1 receptora (MC1R) agonists uz ādas melanocītiem. Receptora aktivācija stimulē cAMP/PKA kaskādi un transkripcijas faktoru MITF, paaugstinot tirosināzi un palielinot tumšā, fotoprotektīvā pigmenta eumelanīna sintēzi; pārskata raksti apkopo melanokortīna receptoriu un to sintētisko analogu farmakoloģiju (Hadley un Dorr, 2006). Šī MC1R iedarbība neaprobežojas ar kopējo ādas toni: saskaņā ar ASV zāļu informāciju licencētais implants var izraisīt vispārēju ādas pigmentācijas pastiprināšanos un jau esošu dzimumzīmju un vasaras raibumu kļūšanu tumšākiem. Salīdzinot ar dabisko α-MSH, divas aizvietošanas (norleicīns 4. pozīcijā un D-fenilalanīns 7. pozīcijā) palielina receptora potenci un noturību pret fermentatīvo sadalīšanos (Hadley un Dorr, 2006); pirmajā klīniskajā aprakstā zemādas ievadīšana radīja izmērāmu ādas tumšošanos bez UV starojuma kā izraisošā stimula, un visi dalībnieki pētījuma laikā lietoja spēcīgu aizsargkrēmu (Levine u. c., 1991). Atšķirībā no cikliskā Melanotāna II, kas neselektīvi aktivē arī centrālo MC3R un MC4R signalizāciju, Melanotāns I paliek strukturāli tuvs lineārajam α-MSH (Hadley un Dorr, 2006; Langan u. c., 2010); farmakokinētikas pētījumā ar trim brīvprātīgajiem kā blakusparādības tika aprakstīti reti gremošanas traucējumi un sejas pietvīkums (Ugwu u. c., 1997). Farmakokinētiski zemādas injekcija uzrādīja pilnīgu biopieejamību, pēc iekšķīgas ievadīšanas plazmas līmenis nebija nosakāms, un beta fāzes pussabrukšanas laiks bija no 0,8 līdz 1,7 stundām (Ugwu u. c., 1997). Šie farmakokinētikas novērojumi attiecas uz pētīto šķīdumu trijiem brīvprātīgajiem, nevis uz Scenesse izdalīšanās īpašībām. Licencētās zāles ir zemādas implants; tā formulējumu un piegādes profilu nedrīkst pielīdzināt pētniecības flakonam.

Pierādījumu stāvoklis

Agrīnie cilvēka dati nāk no Arizonas Universitātes: randomizētā, ar placebo kontrolētā, dubultaklā pētījumā ar 28 veseliem baltādainiem vīriešiem pēc atkārtotas zemādas ievadīšanas tika konstatēta būtiska ādas tumšošanās gan vāji iedegušos ādas tipos (I/II), gan labi iedegušos ādas tipos (III/IV). Pigmentācija sasniedza maksimumu vienu līdz trīs nedēļas pēc ārstēšanas beigām, savukārt placebo neizraisīja tumšošanos (Levine u. c., 1991). Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā ar trim brīvprātīgajiem tika ziņots par pilnīgu zemādas biopieejamību un pētītā šķīduma beta fāzes pussabrukšanas laiku no 0,8 līdz 1,7 stundām (Ugwu u. c., 1997). Šie šķīduma mērījumi nav implanta izdalīšanās parametri. Saskaņā ar INN afamelanotīdu viela vēlāk tika izstrādāta kā zemādas implants: divos daudzcentru, randomizētos, ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar 74 Eiropas un 94 ASV pacientiem ar eritropoētisko protoporfīriju (EPP) tika konstatēts ilgāks sāpju brīvs laiks tiešā saules gaismā. Mediānas bija 69,4 pret 40,8 stundām sešu mēnešu laikā ASV pētījumā un 6,0 pret 0,8 stundām deviņu mēnešu laikā Eiropas pētījumā; pēdējais ziņoja arī par mazāk fototoksiskām reakcijām (Langendonk u. c., 2015). Scenesse saņēma ES tirdzniecības atļauju izņēmuma apstākļos 2014. gada 22. decembrī, atspoguļojot nepilnīgus pierādījumus šajā retajā slimībā; FDA apstiprinājums sekoja 2019. gada 8. oktobrī (NDA 210797). EMA EPAR norāda fototoksicitātes profilaksi pieaugušajiem ar EPP, savukārt minētais 2019. gada FDA dokuments attiecas uz palielinātu sāpju brīvu gaismas iedarbību pieaugušajiem ar EPP. Šie avoti attiecas uz nosaukto implantu šajā klīniskajā kontekstā: tie nenosaka ne kosmētiskas iedeguma atļaujas, ne regulatīvo statusu visos pasaules reģionos. Implanta zāļu informācija aplūko arī paaugstinātu jutību un pigmentācijas izmaiņas, tostarp esošu dzimumzīmju tumšošanos, ar saistītām novērošanas prasībām. Langan u. c. (2010) dermatoloģiskais pārskats aplūko adatu koplietošanu, neskaidru tīrību un strauji tumšojošas dzimumzīmes, lietojot neregulētus Melanotāna I/II produktus, kas var apgrūtināt pigmentētu veidojumu novērtēšanu. Ne implanta efektivitāti un drošumu, ne tā kvalitāti un izdalīšanās īpašības nevar pārnest uz patvaļīgiem Melanotāna I pētniecības flakoniem.

Jautājumi par pētniecību

Kam Melanotāns I tika pētīts zinātniskajos pētījumos?

Melanotāns I sākotnēji tika pētīts kā pigmentācijas līdzeklis: ar placebo kontrolētā pētījumā ar veseliem vīriešiem tika pētīta ādas tumšošanās bez UV iedarbības, un nelielā farmakokinētikas pētījumā tika raksturots zemādas šķīdums. Saskaņā ar INN afamelanotīdu viela vēlāk tika pārbaudīta kā implants 3. fāzes EPP pētījumos, kuros aplūkota sāpju brīva gaismas iedarbība un fototoksiskās reakcijas. Mehānistiskie pētījumi aplūko arī MC1R starpniecībā notiekošu pigmentāciju un fotoprotekciju. Šķīduma pētījumi un implanta pētījumi attiecas uz atšķirīgiem preparātiem.

Vai Melanotāns I ir apstiprināts kā zāles?

Nosauktais afamelanotīda implants Scenesse saņēma ES atļauju 2014. gada decembrī izņēmuma apstākļos un FDA apstiprinājumu 2019. gada oktobrī. EMA avots attiecas uz fototoksicitātes profilaksi pieaugušajiem ar EPP; minētais FDA dokuments attiecas uz palielinātu sāpju brīvu gaismas iedarbību pieaugušajiem ar EPP. Šie ieraksti nenosaka atļauju kosmētiskai iedegšanai un nenosaka statusu visos pasaules reģionos. Tie arī neaptver patvaļīgus pētniecības flakonus un nenosaka līdzvērtību implanta efektivitātei, drošumam, kvalitātei vai izdalīšanās profilam.

Avoti

1. Levine et al., JAMA 1991DOI: 10.1001/jama.1991.03470190078033PMID: 1658407
2. Langan u. c., Br J Dermatol 2010, dermatoloģisks neregulētu melanotāna produktu pārskatsDOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09891.xPMID: 20545686
3. Ugwu et al., Biopharmaceutics & Drug Disposition 1997DOI: 10.1002/(sici)1099-081x(199704)18:3<259::aid-bdd20>3.0.co;2-xPMID: 9113347
4. Langendonk et al., NEJM 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1411481PMID: 26132941
5. FDA: Scenesse apstiprinājuma vēstule, NDA 210797 (2019)
6. EMA: Scenesse (EPAR)