Darbības mehānisms

NAD+ ir kataboliskās vielmaiņas centrālais elektronu akceptors: NAD+/NADH redoksa ciklā tas uzņem reducējošos ekvivalentus no glikolīzes, beta oksidācijas un citronskābes cikla un atkal atbrīvo tos mitohondriju I kompleksā elpošanas ķēdē. Papildus redoksa ķīmijai NAD+ patērē signālenzīmi. Sirtuīni (no SIRT1 līdz SIRT7, no NAD+ atkarīgas III klases deacilāzes, atsevišķiem saimes locekļiem ir arī citas enzīmu aktivitātes) katalīzes laikā atšķeļ nikotīnamīdu un modulē no PGC-1alpha, FOXO un p53 atkarīgas programmas; PARP1 izmanto NAD+ poli-ADP-ribozilēšanai DNS bojājumu atbildes reakcijā; ektoenzīmi CD38 un CD157, kā arī SARM1 hidrolizē NAD+ un samazina šūnu pūlu. Pūls galvenokārt tiek papildināts salvage ceļā (NAMPT, no NMNAT1 līdz NMNAT3, sākot no nikotīnamīda, NR un NMN) un de novo no triptofāna caur kinurenīna ceļu. Šī kompartmentalizācija ir iemesls, kāpēc literatūrā ekstracelulāri pievienots NAD+ netiek pielīdzināts tiešam intracelulārā pūla pieaugumam.

Pierādījumu stāvoklis

Mehānistiskais pamats ir plašs: in vitro darbi un grauzēju modeļi apraksta ar vecumu saistītu audu NAD+ samazināšanos un vielmaiņas izmaiņas, paaugstinot pūlu, piemēram, inhibējot CD38. Kontrolēti cilvēka dati tomēr lielākoties attiecas uz priekštečiem NR un NMN, nevis uz pašu NAD+. NADPARK bija randomizēts, dubultakls 1. fāzes pētījums ar NR Parkinsona slimības gadījumā, kas vērsts uz drošumu, mērķa iedarbību un īstenojamību, nevis uz klīniskās efektivitātes pierādīšanu. Par sistēmiski ievadītu NAD+ ir viens mazs atklāts pilotpētījums par NAD+ metabolomu plazmā un urīnā sešu stundu infūzijas laikā ar ļoti mazu izlasi (astoņi dalībnieki infūzijas grupā, trīs fizioloģiskā šķīduma kontroles grupā) un bez maskēšanas. Šis metaboloma pētījums nesniedz ne ticamu vispārēju ievadītā NAD+ eliminācijas pussabrukšanas laiku, ne klīniskās efektivitātes pierādījumus. Ekstracelulārā NAD+ šūnu uzņemšana un sadalīšanās ceļi, devas un atbildes attiecības un ilgtermiņa dati joprojām nav noskaidroti. Minētie pētījumi nesniedz 3. fāzes iznākuma pierādījumus par ievadītu NAD+ un neapstiprina konkrēta produkta reģistrācijas statusu. Priekšteču un NAD+ literatūra nav savstarpēji aizstājama.

Jautājumi par pētniecību

Kam NAD+ tiek pētīts zinātniskos pētījumos?

NAD+ tiek pētīts kā redoksa kofaktors un kā NAD+ patērējošu enzīmu substrats, galvenokārt mitohondriju funkcijas, novecošanas vielmaiņas, DNS bojājumu atbildes un neirodeģenerācijas kontekstā. Atkārtots motīvs ir audu modeļos novērotā ar vecumu saistītā NAD+ pūla samazināšanās un jautājums, vai un kā to var ietekmēt. Tie ir mehānistiski jautājumi, kas neko neizsaka par klīnisko ieguvumu.

Kāda ir pētījumu situācija par NAD+?

Pirmsklīniskie dati ir plaši, savukārt cilvēka dati ir skopi un galvenokārt netieši: kontrolētie pētījumi parasti attiecas uz priekštečiem NR un NMN, piemēram, randomizētu 1. fāzes pētījumu ar NR. Par sistēmiski ievadītu pašu NAD+ būtībā ir viens mazs, atklāts pilotpētījums par plazmas un urīna metabolomu infūzijas laikā. No tā nevar izrietēt uzticami secinājumi par efektivitāti vai drošumu, un priekšteču datus nedrīkst attiecināt uz NAD+.

Avoti

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (pārskats)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (pārskats)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171

Darbības mehānisms

NAD+ ir kataboliskās vielmaiņas centrālais elektronu akceptors: NAD+/NADH redoksa ciklā tas uzņem reducējošos ekvivalentus no glikolīzes, beta oksidācijas un citronskābes cikla un atkal atbrīvo tos mitohondriju I kompleksā elpošanas ķēdē. Papildus redoksa ķīmijai NAD+ patērē signālenzīmi. Sirtuīni (no SIRT1 līdz SIRT7, no NAD+ atkarīgas III klases deacilāzes, atsevišķiem saimes locekļiem ir arī citas enzīmu aktivitātes) katalīzes laikā atšķeļ nikotīnamīdu un modulē no PGC-1alpha, FOXO un p53 atkarīgas programmas; PARP1 izmanto NAD+ poli-ADP-ribozilēšanai DNS bojājumu atbildes reakcijā; ektoenzīmi CD38 un CD157, kā arī SARM1 hidrolizē NAD+ un samazina šūnu pūlu. Pūls galvenokārt tiek papildināts salvage ceļā (NAMPT, no NMNAT1 līdz NMNAT3, sākot no nikotīnamīda, NR un NMN) un de novo no triptofāna caur kinurenīna ceļu. Šī kompartmentalizācija ir iemesls, kāpēc literatūrā ekstracelulāri pievienots NAD+ netiek pielīdzināts tiešam intracelulārā pūla pieaugumam.

Pierādījumu stāvoklis

Mehānistiskais pamats ir plašs: in vitro darbi un grauzēju modeļi apraksta ar vecumu saistītu audu NAD+ samazināšanos un vielmaiņas izmaiņas, paaugstinot pūlu, piemēram, inhibējot CD38. Kontrolēti cilvēka dati tomēr lielākoties attiecas uz priekštečiem NR un NMN, nevis uz pašu NAD+. NADPARK bija randomizēts, dubultakls 1. fāzes pētījums ar NR Parkinsona slimības gadījumā, kas vērsts uz drošumu, mērķa iedarbību un īstenojamību, nevis uz klīniskās efektivitātes pierādīšanu. Par sistēmiski ievadītu NAD+ ir viens mazs atklāts pilotpētījums par NAD+ metabolomu plazmā un urīnā sešu stundu infūzijas laikā ar ļoti mazu izlasi (astoņi dalībnieki infūzijas grupā, trīs fizioloģiskā šķīduma kontroles grupā) un bez maskēšanas. Šis metaboloma pētījums nesniedz ne ticamu vispārēju ievadītā NAD+ eliminācijas pussabrukšanas laiku, ne klīniskās efektivitātes pierādījumus. Ekstracelulārā NAD+ šūnu uzņemšana un sadalīšanās ceļi, devas un atbildes attiecības un ilgtermiņa dati joprojām nav noskaidroti. Minētie pētījumi nesniedz 3. fāzes iznākuma pierādījumus par ievadītu NAD+ un neapstiprina konkrēta produkta reģistrācijas statusu. Priekšteču un NAD+ literatūra nav savstarpēji aizstājama.

Jautājumi par pētniecību

Kam NAD+ tiek pētīts zinātniskos pētījumos?

NAD+ tiek pētīts kā redoksa kofaktors un kā NAD+ patērējošu enzīmu substrats, galvenokārt mitohondriju funkcijas, novecošanas vielmaiņas, DNS bojājumu atbildes un neirodeģenerācijas kontekstā. Atkārtots motīvs ir audu modeļos novērotā ar vecumu saistītā NAD+ pūla samazināšanās un jautājums, vai un kā to var ietekmēt. Tie ir mehānistiski jautājumi, kas neko neizsaka par klīnisko ieguvumu.

Kāda ir pētījumu situācija par NAD+?

Pirmsklīniskie dati ir plaši, savukārt cilvēka dati ir skopi un galvenokārt netieši: kontrolētie pētījumi parasti attiecas uz priekštečiem NR un NMN, piemēram, randomizētu 1. fāzes pētījumu ar NR. Par sistēmiski ievadītu pašu NAD+ būtībā ir viens mazs, atklāts pilotpētījums par plazmas un urīna metabolomu infūzijas laikā. No tā nevar izrietēt uzticami secinājumi par efektivitāti vai drošumu, un priekšteču datus nedrīkst attiecināt uz NAD+.

Avoti

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (pārskats)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (pārskats)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171