Virkningsmekanisme

Bremelanotid er en ikke-selektiv agonist i melanokortinreseptorfamilien. Vyleesis amerikanske preparatomtale oppgir potensrekkefølgen MC1R, MC4R, MC3R, MC5R og MC2R, med MC1R og MC4R som mest relevante ved undersøkte terapeutiske konsentrasjoner. MC4R finnes i flere deler av sentralnervesystemet og er en foreslått forklaring på effektene på seksuell lyst. Preparatomtalen sier likevel uttrykkelig at mekanismen for forbedring av HSDD-symptomene ikke er kjent. MC1R-aktivitet på melanocytter kan forklare fokal hyperpigmentering i studiene. Etter én subkutan tilførsel beskriver preparatomtalen en terminal halveringstid på omtrent 2,7 timer, med område 1,9–4,0 timer, clearance 6,5 L/t og distribusjonsvolum rundt 25 L. Nedbrytningen skjer gjennom hydrolyse av peptidets amidbindinger. Verdiene gjelder det undersøkte legemiddelpreparatet.

Evidensgrunnlag

RECONNECT besto av to like randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte fase 3-studier med til sammen 1 267 kvinner før overgangsalderen: 635 i virkestoffgruppen og 632 med placebo. Etter en 24-ukers blindet fase fulgte en åpen forlengelse på 52 uker. Begge primære endepunktene var statistisk signifikante i begge studiene, men gjennomsnittseffektene var moderate. FSFI-målet for lyst økte med 0,5 og 0,6 poeng i virkestoffgruppene mot 0,2 med placebo; FSDS-DAO Q13 for belastning falt med 0,7 mot 0,4 poeng. Kvalme forekom hos 40 % mot 1,3 %. Preparatomtalen omtaler forbigående blodtrykksøkning og kontraindikasjoner ved ukontrollert hypertensjon og kjent hjerte- og karsykdom. FDA-godkjenningen, NDA 210557, gjelder ervervet, generalisert HSDD hos kvinner før overgangsalderen. Tidligere intranasale forsøk med menn førte ikke til denne indikasjonen og kan ikke brukes til å utvide godkjenningen. Studiene av ferdig legemiddel dokumenterer ikke effekt eller sikkerhet for andre deltakergrupper, formål eller forskningsmaterialer.

Spørsmål om forskningsgrunnlaget

Hvilken klinisk sammenheng er PT-141 undersøkt i?

Bremelanotid ble undersøkt i RECONNECT hos kvinner før overgangsalderen med ervervet, generalisert HSDD. Disse studiene var grunnlaget for FDA-godkjenningen av Vyleesi i 2019. Preparatets indikasjon omfatter ikke menn, kvinner etter overgangsalderen eller generell forbedring av seksuell prestasjon.

Hva viser studiene utover godkjenningen?

To fase 3-studier og en åpen forlengelse gir et mer omfattende grunnlag enn tidlige laboratorieforsøk. Samtidig var de gjennomsnittlige effektstørrelsene moderate, og kvalme var vanlig. Resultater fra tidligere intranasale forsøk hos menn har et annet opplegg og gjelder ikke Vyleesis godkjente indikasjon. Dokumentasjonen gjelder legemidlet under studiebetingelser, ikke et forskningsprodukt.

Kilder

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (åpen forlengelse)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package, NDA 210557 (Vyleesi, 21. juni 2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019; amerikansk preparatomtale)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (oversikt over melanokortinenes historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasal studie av erektil dysfunksjon hos menn)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Virkningsmekanisme

Bremelanotid er en ikke-selektiv agonist i melanokortinreseptorfamilien. Vyleesis amerikanske preparatomtale oppgir potensrekkefølgen MC1R, MC4R, MC3R, MC5R og MC2R, med MC1R og MC4R som mest relevante ved undersøkte terapeutiske konsentrasjoner. MC4R finnes i flere deler av sentralnervesystemet og er en foreslått forklaring på effektene på seksuell lyst. Preparatomtalen sier likevel uttrykkelig at mekanismen for forbedring av HSDD-symptomene ikke er kjent. MC1R-aktivitet på melanocytter kan forklare fokal hyperpigmentering i studiene. Etter én subkutan tilførsel beskriver preparatomtalen en terminal halveringstid på omtrent 2,7 timer, med område 1,9–4,0 timer, clearance 6,5 L/t og distribusjonsvolum rundt 25 L. Nedbrytningen skjer gjennom hydrolyse av peptidets amidbindinger. Verdiene gjelder det undersøkte legemiddelpreparatet.

Evidensgrunnlag

RECONNECT besto av to like randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte fase 3-studier med til sammen 1 267 kvinner før overgangsalderen: 635 i virkestoffgruppen og 632 med placebo. Etter en 24-ukers blindet fase fulgte en åpen forlengelse på 52 uker. Begge primære endepunktene var statistisk signifikante i begge studiene, men gjennomsnittseffektene var moderate. FSFI-målet for lyst økte med 0,5 og 0,6 poeng i virkestoffgruppene mot 0,2 med placebo; FSDS-DAO Q13 for belastning falt med 0,7 mot 0,4 poeng. Kvalme forekom hos 40 % mot 1,3 %. Preparatomtalen omtaler forbigående blodtrykksøkning og kontraindikasjoner ved ukontrollert hypertensjon og kjent hjerte- og karsykdom. FDA-godkjenningen, NDA 210557, gjelder ervervet, generalisert HSDD hos kvinner før overgangsalderen. Tidligere intranasale forsøk med menn førte ikke til denne indikasjonen og kan ikke brukes til å utvide godkjenningen. Studiene av ferdig legemiddel dokumenterer ikke effekt eller sikkerhet for andre deltakergrupper, formål eller forskningsmaterialer.

Spørsmål om forskningsgrunnlaget

Hvilken klinisk sammenheng er PT-141 undersøkt i?

Bremelanotid ble undersøkt i RECONNECT hos kvinner før overgangsalderen med ervervet, generalisert HSDD. Disse studiene var grunnlaget for FDA-godkjenningen av Vyleesi i 2019. Preparatets indikasjon omfatter ikke menn, kvinner etter overgangsalderen eller generell forbedring av seksuell prestasjon.

Hva viser studiene utover godkjenningen?

To fase 3-studier og en åpen forlengelse gir et mer omfattende grunnlag enn tidlige laboratorieforsøk. Samtidig var de gjennomsnittlige effektstørrelsene moderate, og kvalme var vanlig. Resultater fra tidligere intranasale forsøk hos menn har et annet opplegg og gjelder ikke Vyleesis godkjente indikasjon. Dokumentasjonen gjelder legemidlet under studiebetingelser, ikke et forskningsprodukt.

Kilder

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fase 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (åpen forlengelse)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA Approval Package, NDA 210557 (Vyleesi, 21. juni 2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019; amerikansk preparatomtale)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (oversikt over melanokortinenes historie)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasal studie av erektil dysfunksjon hos menn)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919