Virkningsmekanisme

VIP binder VPAC1 og VPAC2 og stimulerer adenylatsyklase. Nicole og medarbeidere undersøkte i 2000 alle de 28 posisjonene med alaninutskiftninger i membraner fra celler som uttrykte rekombinante humane reseptorer. Utskiftning i 14 posisjoner ga mer enn tidoblet bindingskonstant eller EC50 ved VPAC1. Modelleringen viste en sentral alfaheliks fra Val5 til Asn24 og uordnede enderegioner. Reseptorene reagerte stort sett likt, bortsett fra posisjonene 11, 22 og 28; kombinasjonen av disse utskiftningene ga den selektive VPAC1-agonisten [Ala11,22,28]VIP. I en studie med fire friske frivillige falt plasmanivået etter intravenøs infusjon med en gjennomsnittlig halveringstid for forsvinning på omtrent ett minutt. Tilsynelatende metabolsk clearance var rundt 9 ml/kg/min og distribusjonsvolumet rundt 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Forfatterne mente funnene ikke støttet en rolle som sirkulerende hormon under fysiologiske forhold. Dette forsøket beskriver intravenøs kinetikk, mens Invicorp er et lokalt administrert kombinasjonspreparat.

Evidensgrunnlag

Det norske legemiddelregisteret fører Invicorp som en kombinasjon av aviptadil og fentolamin. Registreringen gjelder det navngitte intrakavernøse kombinasjonslegemidlet, ikke isolert VIP eller andre tilførselsveier og indikasjoner. Preparatet har også en britisk godkjenningshistorie fra oktober 2000 og ble vurdert av Scottish Medicines Consortium i 2017 for begrenset bruk innen NHS Scotland. I den randomiserte, placebokontrollerte fase 3-studien TESICO, også kalt ACTIV-3b, ble intravenøst aviptadil undersøkt ved hypoksemisk respirasjonssvikt knyttet til covid-19. Blant 461 deltakere i den modifiserte intensjon-om-å-behandle-analysen var det ingen signifikant forskjell i det primære seksdelte endepunktet ved dag 90: oddsratio 1,11, 95 % konfidensintervall 0,80–1,55 og p = 0,54. Dødeligheten var 38 % mot 36 %, med hasardratio 1,04 og p = 0,78. Overvåkingsutvalget anbefalte i mai 2022 å stanse aviptadildelen fordi videre behandling sannsynligvis ikke ville vise nytte. Studien brukte et farmasøytisk preparat under kontrollerte betingelser og dokumenterer ikke effekt eller sikkerhet for annet forskningsmateriale.

Spørsmål om forskningsgrunnlaget

Hva gjelder godkjenningen av aviptadil?

Den dokumenterte Invicorp-registreringen gjelder en fast kombinasjon med fentolamin for lokal tilførsel i corpus cavernosum. Det norske registeret dokumenterer dette navngitte legemidlet. Registreringen fastslår ikke godkjenningsstatus eller kliniske egenskaper for et isolert VIP-forskningsprodukt.

Hva betyr den korte halveringstiden i VIP-studien?

Etter intravenøs infusjon hos fire friske frivillige falt plasmanivåene med en gjennomsnittlig halveringstid for forsvinning på omtrent ett minutt. Dette er et resultat fra en liten intravenøs studie, ikke en universell verdi for alle formuleringer eller tilførselsveier. Forsøksopplegget må derfor følge med når tallet omtales.

Kilder

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (oversikt; aviptadil og britisk godkjenning i oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Direktoratet for medisinske produkter: Invicorp, MT 13-9854, gjeldende legemiddelregister

Virkningsmekanisme

VIP binder VPAC1 og VPAC2 og stimulerer adenylatsyklase. Nicole og medarbeidere undersøkte i 2000 alle de 28 posisjonene med alaninutskiftninger i membraner fra celler som uttrykte rekombinante humane reseptorer. Utskiftning i 14 posisjoner ga mer enn tidoblet bindingskonstant eller EC50 ved VPAC1. Modelleringen viste en sentral alfaheliks fra Val5 til Asn24 og uordnede enderegioner. Reseptorene reagerte stort sett likt, bortsett fra posisjonene 11, 22 og 28; kombinasjonen av disse utskiftningene ga den selektive VPAC1-agonisten [Ala11,22,28]VIP. I en studie med fire friske frivillige falt plasmanivået etter intravenøs infusjon med en gjennomsnittlig halveringstid for forsvinning på omtrent ett minutt. Tilsynelatende metabolsk clearance var rundt 9 ml/kg/min og distribusjonsvolumet rundt 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Forfatterne mente funnene ikke støttet en rolle som sirkulerende hormon under fysiologiske forhold. Dette forsøket beskriver intravenøs kinetikk, mens Invicorp er et lokalt administrert kombinasjonspreparat.

Evidensgrunnlag

Det norske legemiddelregisteret fører Invicorp som en kombinasjon av aviptadil og fentolamin. Registreringen gjelder det navngitte intrakavernøse kombinasjonslegemidlet, ikke isolert VIP eller andre tilførselsveier og indikasjoner. Preparatet har også en britisk godkjenningshistorie fra oktober 2000 og ble vurdert av Scottish Medicines Consortium i 2017 for begrenset bruk innen NHS Scotland. I den randomiserte, placebokontrollerte fase 3-studien TESICO, også kalt ACTIV-3b, ble intravenøst aviptadil undersøkt ved hypoksemisk respirasjonssvikt knyttet til covid-19. Blant 461 deltakere i den modifiserte intensjon-om-å-behandle-analysen var det ingen signifikant forskjell i det primære seksdelte endepunktet ved dag 90: oddsratio 1,11, 95 % konfidensintervall 0,80–1,55 og p = 0,54. Dødeligheten var 38 % mot 36 %, med hasardratio 1,04 og p = 0,78. Overvåkingsutvalget anbefalte i mai 2022 å stanse aviptadildelen fordi videre behandling sannsynligvis ikke ville vise nytte. Studien brukte et farmasøytisk preparat under kontrollerte betingelser og dokumenterer ikke effekt eller sikkerhet for annet forskningsmateriale.

Spørsmål om forskningsgrunnlaget

Hva gjelder godkjenningen av aviptadil?

Den dokumenterte Invicorp-registreringen gjelder en fast kombinasjon med fentolamin for lokal tilførsel i corpus cavernosum. Det norske registeret dokumenterer dette navngitte legemidlet. Registreringen fastslår ikke godkjenningsstatus eller kliniske egenskaper for et isolert VIP-forskningsprodukt.

Hva betyr den korte halveringstiden i VIP-studien?

Etter intravenøs infusjon hos fire friske frivillige falt plasmanivåene med en gjennomsnittlig halveringstid for forsvinning på omtrent ett minutt. Dette er et resultat fra en liten intravenøs studie, ikke en universell verdi for alle formuleringer eller tilførselsveier. Forsøksopplegget må derfor følge med når tallet omtales.

Kilder

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (oversikt; aviptadil og britisk godkjenning i oktober 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Direktoratet for medisinske produkter: Invicorp, MT 13-9854, gjeldende legemiddelregister