Mecanism de acțiune
CJC-1295 fără DAC acționează ca agonist al receptorului hormonului de eliberare a hormonului de creștere (GHRH-R) de pe celulele somatotrope ale lobului anterior al hipofizei. Legarea de receptor activează căi de semnalizare cuplate la proteina Gs (cAMP/PKA) și stimulează sinteza și eliberarea hormonului de creștere endogen (GH), care, la rândul său, stimulează producția hepatică de IGF-1. Baza structurală este fragmentul activ GRF(1-29) al GHRH uman; patru substituții (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) cresc stabilitatea față de degradarea enzimatică, în special cea prin dipeptidil peptidază-4. Spre deosebire de varianta DAC, această formă nu poartă un linker maleimidopropionil pentru legarea covalentă de albumina serică, astfel că timpul de circulație rămâne scurt. Deoarece somatostatina și IGF-1 continuă să exercite un feedback negativ asupra axei, modelul pulsatil de secreție hipofizară este, în principiu, păstrat, spre deosebire de administrarea GH exogen. Păstrarea pulsatilității a fost însă observată numai pentru varianta DAC, la care nivelurile bazale de GH au crescut concomitent semnificativ (Ionescu și Frohman, 2006); pentru forma fără DAC nu există astfel de date.
Nivelul dovezilor
Dovezile publicate la om se referă în mare parte nu la această formă, ci la varianta DAC care se leagă de albumină. Teichman et al. (JCEM 2006) au studiat CJC-1295 cu DAC în studii randomizate, controlate cu placebo, de fază timpurie, la adulți sănătoși și au raportat creșteri dependente de doză ale GH și IGF-1, precum și un timp de înjumătățire estimat de 5,8 până la 8,1 zile; Ionescu și Frohman (JCEM 2006) au descris păstrarea pulsatilității secreției de GH pentru aceeași substanță. De asemenea, lucrările preclinice în culturi de celule hipofizare și modele de șobolan (Jetté et al., Endocrinology 2005), precum și în modelul de șoarece cu knockout GHRH (Alba et al., 2006), privesc conjugatul care se leagă de albumină; Jetté et al. l-au comparat cu hGRF(1-29) nemodificat, nu cu forma tetrasubstituită fără DAC. Pentru forma fără DAC însăși nu există studii controlate publicate la om. Timpul de înjumătățire de aproximativ 30 de minute, frecvent citat pentru această formă cu acțiune scurtă, nu este documentat în niciuna dintre sursele primare citate aici; valoarea măsurată de Teichman et al. aparține variantei DAC și nu poate fi transferată acestei forme. Nu există autorizație de punere pe piață în UE sau în Statele Unite, iar clasa de substanțe este interzisă de WADA (Memdouh et al., 2021). Lipsesc datele de fază 2 și fază 3, datele de siguranță pe termen lung și studiile cu criterii de evaluare finale.
Depozitare și manipulare
Peptidele liofilizate sunt, în general, păstrate la răcoare, într-un loc uscat și ferite de lumină, într-un recipient închis. După reconstituire cu un solvent adecvat, soluția este de obicei păstrată la frigider (2 până la 8 °C) și utilizată în decurs de câteva zile. Acestea sunt indicații generale privind manipularea peptidelor liofilizate, nu date de stabilitate specifice produsului.
Întrebări despre stadiul cercetării
- Pentru ce este studiat CJC-1295 fără DAC în cercetare?
- Accentul se pune pe axa hormonului de creștere: ca analog de GHRH, substanța vizează receptorul hipofizar GHRH și, prin urmare, eliberarea de GH endogen și producția ulterioară de IGF-1. La acest nivel sunt investigate în principal legarea de receptor, stabilitatea față de degradarea enzimatică și modelul de secreție comparativ cu GRF(1-29) nemodificat. O a doua direcție de cercetare este de natură analitică și privește detectarea analogilor GHRH în controlul antidoping.
- Care este stadiul dovezilor privind CJC-1295 fără DAC?
- Dovezile sunt limitate și privesc în mare parte o formă moleculară diferită. Există date controlate la om din studii de fază timpurie pentru varianta DAC, dar nu pentru forma fără DAC; lucrările preclinice în culturi celulare și modele de rozătoare citate de obicei împreună cu aceasta privesc, de asemenea, conjugatul care se leagă de albumină. Nu există autorizație în UE sau în Statele Unite, date de fază 3 ori date de siguranță pe termen lung, astfel că din aceste dovezi nu se pot trage concluzii privind eficacitatea sau siguranța.
Surse
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524