Mecanism de acțiune
Legarea VIP de VPAC1 și VPAC2 stimulează adenilat ciclaza. Nicole și colaboratorii au examinat în 2000 înlocuirea cu alanină a fiecăreia dintre cele 28 de poziții, pe membrane cu receptori umani recombinanți. În 14 poziții, substituția a crescut de peste zece ori constanta de legare sau EC50 pentru VPAC1. Modelarea descrie o elice alfa centrală între Val5 și Asn24, cu extremități dezordonate. Răspunsurile celor doi receptori au fost în mare parte asemănătoare, exceptând pozițiile 11, 22 și 28; combinarea acestor substituții a produs agonistul selectiv [Ala11,22,28]VIP. În studiul Domschke din 1978, la patru voluntari sănătoși, concentrația plasmatică a scăzut după încheierea perfuziei intravenoase cu un timp mediu de dispariție de circa un minut. Clearance-ul metabolic aparent a fost aproximativ 9 ml/kg/min, iar volumul aparent de distribuție aproximativ 14 ml/kg. Autorii au considerat că observațiile nu susțin un rol de hormon circulant în condiții fiziologice. Este o referință intravenoasă mică, care nu descrie farmacocinetica preparatului Invicorp administrat local.
Nivelul dovezilor
Datele de autorizare se referă la asocierea aviptadil și fentolamină din Invicorp, utilizată local în corpul cavernos. Autorizarea britanică din octombrie 2000 și evaluarea Scottish Medicines Consortium din 2017 privesc tratamentul simptomatic al disfuncției erectile la bărbați adulți în condițiile preparatului. Registrul norvegian actual documentează aceeași asociere numită Invicorp. Acest domeniu nu acoperă VIP izolat, alte căi sau alte indicații. În studiul randomizat de fază 3 TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761, aviptadil intravenos a fost comparat cu placebo în insuficiența respiratorie hipoxemică asociată COVID-19. La cei 461 de participanți din analiza modificată conform intenției de tratament, obiectivul principal cu șase categorii la ziua 90 nu a diferit semnificativ: raport al șanselor 1,11, interval de încredere 95% de la 0,80 la 1,55, p = 0,54. Mortalitatea a fost 38% față de 36%, cu raport al riscurilor 1,04, interval de la 0,77 la 1,41 și p = 0,78. Comitetul independent a recomandat în mai 2022 oprirea brațului aviptadil pentru lipsa unei perspective de beneficiu. Datele controlate privind alte utilizări sistemice și farmacocinetica dincolo de studiul mic din 1978 rămân limitate. Rezultatele preparatelor farmaceutice nu stabilesc eficacitatea ori siguranța materialului de cercetare.
Întrebări despre stadiul cercetării
- Ce autorizare este documentată pentru VIP?
- Invicorp are un istoric britanic de autorizare și o înregistrare actuală documentată în Norvegia. Acestea privesc asocierea fixă aviptadil și fentolamină pentru administrare intracavernoasă. Nu reprezintă autorizarea unui produs de cercetare cu VIP izolat. Programul intravenos COVID-19, cu denumirile RLF-100 și Zyesami, nu a demonstrat un beneficiu semnificativ față de placebo în TESICO.
- Cum se interpretează timpul foarte scurt de dispariție plasmatică?
- Valoarea de circa un minut provine din scăderea concentrației după terminarea unei perfuzii intravenoase la patru voluntari sănătoși. Ea descrie acele condiții, fără a stabili farmacocinetica altor căi sau preparate. Dimensiunea mică a studiului și dependența de calea de administrare limitează generalizarea.
Surse
- Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
- Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
- Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, sinteză (aviptadil, autorizare britanică în octombrie 2000)PMID: 11566015
- Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/mesilat de fentolamină (Invicorp), SMC 1284/17
- Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
- DMP Norvegia: Invicorp, MT 13-9854, registrul actual al produselor