Verkningsmekanism

Bremelanotid är en icke-selektiv agonist i melanokortinreceptorfamiljen. Vyleesis amerikanska produktinformation, avsnitt 12.1, anger receptoraktivering i potensordningen MC1R, MC4R, MC3R, MC5R och MC2R. Vid terapeutiska koncentrationer är bindningen till MC1R och MC4R mest relevant. Nervceller som uttrycker MC4R finns i många delar av centrala nervsystemet, och aktivering av denna receptor är en möjlig förklaring till de observerade lusteffekterna. Produktinformationen anger dock uttryckligen att mekanismen bakom förbättring av HSDD-symtom är okänd. Aktivering av MC1R på melanocyter förklarar den fokala hyperpigmentering som sågs i studierna. Avsnitt 12.3 beskriver en terminal halveringstid på omkring 2,7 timmar, med intervallet 1,9 till 4,0 timmar, efter en subkutan engångsdos av läkemedlet. Clearance var 6,5 l/timme och distributionsvolymen omkring 25 liter. Molekylen bryts ned genom hydrolys av amidbindningar i den cykliska peptiden.

Evidensläge

Bremelanotid genomgick ett formellt kliniskt program fram till godkännande. De två likadana randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade fas 3-studierna i RECONNECT, NCT02333071 och NCT02338960, omfattade 1 267 kvinnor före menopaus med HSDD. Av dessa randomiserades 635 till aktiv behandling och 632 till placebo. Den dubbelblinda fasen pågick i 24 veckor, följd av en öppen förlängning på 52 veckor (Kingsberg et al., 2019; Simon et al., 2019). Båda primära utfallsmåtten nåddes med statistisk signifikans i båda studierna, men de genomsnittliga effekterna var måttliga. FSFI:s lustpoäng, på skalan 1,2 till 6,0, ökade med 0,5 respektive 0,6 poäng vid aktiv behandling och med 0,2 för placebo. FSDS-DAO Q13, som mäter lidande på skalan 0 till 4, minskade med 0,7 respektive 0,4 poäng. Illamående var vanligast bland biverkningarna: 40 procent jämfört med 1,3 procent för placebo. Produktinformationen beskriver också övergående blodtrycksökningar och anger okontrollerad hypertoni och känd hjärt-kärlsjukdom som kontraindikationer. FDA-godkännandet från den 21 juni 2019 gäller endast förvärvad, generaliserad HSDD hos kvinnor före menopaus. Enligt Drugs@FDA innehas det av Cosette Pharmaceuticals. Resultaten avser det färdiga läkemedlet under kontrollerade studieförhållanden och kan inte överföras till andra användningsområden, andra populationer eller oreglerat forskningsmaterial.

Frågor om forskningsläget

Vad har PT-141 undersökts för kliniskt?

RECONNECT-programmets två placebokontrollerade fas 3-studier undersökte bremelanotid som subkutant läkemedel vid förvärvad, generaliserad HSDD hos kvinnor före menopaus. FDA godkände Vyleesi 2019 på detta underlag. Godkännandet omfattar inte män eller kvinnor efter menopaus och avser inte förbättrad sexuell prestationsförmåga. Substansen används också för mekanistisk forskning om melanokortinreceptorer, särskilt MC4R i centrala nervsystemet.

Hur ska evidensen för PT-141 tolkas?

Två avslutade fas 3-studier, en öppen 52-veckorsförlängning och FDA-godkännande ger ett relativt omfattande underlag för substansklassen. De genomsnittliga effekterna var ändå måttliga, och 40 procent av behandlade deltagare fick illamående. Ett tidigare intranasalt program vid erektil dysfunktion hos män omfattade randomiserade placebokontrollerade studier, bland annat Safarinejad och Hosseini 2008. Programmet avbröts, delvis på grund av blodtrycksökningar, och gav inget godkännande. Vyleesis godkännande gäller en bestämd indikation och population, inte andra sammanhang eller forskningsmaterial.

Källor

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fas 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (öppen förlängning)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA:s godkännandeunderlag, NDA 210557 (Vyleesi, 21 juni 2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (översikt över melanokortinforskningens historia)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasal studie vid erektil dysfunktion hos män)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Verkningsmekanism

Bremelanotid är en icke-selektiv agonist i melanokortinreceptorfamiljen. Vyleesis amerikanska produktinformation, avsnitt 12.1, anger receptoraktivering i potensordningen MC1R, MC4R, MC3R, MC5R och MC2R. Vid terapeutiska koncentrationer är bindningen till MC1R och MC4R mest relevant. Nervceller som uttrycker MC4R finns i många delar av centrala nervsystemet, och aktivering av denna receptor är en möjlig förklaring till de observerade lusteffekterna. Produktinformationen anger dock uttryckligen att mekanismen bakom förbättring av HSDD-symtom är okänd. Aktivering av MC1R på melanocyter förklarar den fokala hyperpigmentering som sågs i studierna. Avsnitt 12.3 beskriver en terminal halveringstid på omkring 2,7 timmar, med intervallet 1,9 till 4,0 timmar, efter en subkutan engångsdos av läkemedlet. Clearance var 6,5 l/timme och distributionsvolymen omkring 25 liter. Molekylen bryts ned genom hydrolys av amidbindningar i den cykliska peptiden.

Evidensläge

Bremelanotid genomgick ett formellt kliniskt program fram till godkännande. De två likadana randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade fas 3-studierna i RECONNECT, NCT02333071 och NCT02338960, omfattade 1 267 kvinnor före menopaus med HSDD. Av dessa randomiserades 635 till aktiv behandling och 632 till placebo. Den dubbelblinda fasen pågick i 24 veckor, följd av en öppen förlängning på 52 veckor (Kingsberg et al., 2019; Simon et al., 2019). Båda primära utfallsmåtten nåddes med statistisk signifikans i båda studierna, men de genomsnittliga effekterna var måttliga. FSFI:s lustpoäng, på skalan 1,2 till 6,0, ökade med 0,5 respektive 0,6 poäng vid aktiv behandling och med 0,2 för placebo. FSDS-DAO Q13, som mäter lidande på skalan 0 till 4, minskade med 0,7 respektive 0,4 poäng. Illamående var vanligast bland biverkningarna: 40 procent jämfört med 1,3 procent för placebo. Produktinformationen beskriver också övergående blodtrycksökningar och anger okontrollerad hypertoni och känd hjärt-kärlsjukdom som kontraindikationer. FDA-godkännandet från den 21 juni 2019 gäller endast förvärvad, generaliserad HSDD hos kvinnor före menopaus. Enligt Drugs@FDA innehas det av Cosette Pharmaceuticals. Resultaten avser det färdiga läkemedlet under kontrollerade studieförhållanden och kan inte överföras till andra användningsområden, andra populationer eller oreglerat forskningsmaterial.

Frågor om forskningsläget

Vad har PT-141 undersökts för kliniskt?

RECONNECT-programmets två placebokontrollerade fas 3-studier undersökte bremelanotid som subkutant läkemedel vid förvärvad, generaliserad HSDD hos kvinnor före menopaus. FDA godkände Vyleesi 2019 på detta underlag. Godkännandet omfattar inte män eller kvinnor efter menopaus och avser inte förbättrad sexuell prestationsförmåga. Substansen används också för mekanistisk forskning om melanokortinreceptorer, särskilt MC4R i centrala nervsystemet.

Hur ska evidensen för PT-141 tolkas?

Två avslutade fas 3-studier, en öppen 52-veckorsförlängning och FDA-godkännande ger ett relativt omfattande underlag för substansklassen. De genomsnittliga effekterna var ändå måttliga, och 40 procent av behandlade deltagare fick illamående. Ett tidigare intranasalt program vid erektil dysfunktion hos män omfattade randomiserade placebokontrollerade studier, bland annat Safarinejad och Hosseini 2008. Programmet avbröts, delvis på grund av blodtrycksökningar, och gav inget godkännande. Vyleesis godkännande gäller en bestämd indikation och population, inte andra sammanhang eller forskningsmaterial.

Källor

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, fas 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (öppen förlängning)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA:s godkännandeunderlag, NDA 210557 (Vyleesi, 21 juni 2019)
4. Vyleesi US Prescribing Information (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (översikt över melanokortinforskningens historia)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranasal studie vid erektil dysfunktion hos män)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919