Etki mekanizması
VIP, VPAC1 ve VPAC2'ye bağlanarak adenilat siklazı uyarır. Nicole ve çalışma arkadaşlarının 2000 araştırmasında, insan rekombinant reseptörlerini taşıyan hücre membranlarında 28 konumun tümü alanin taramasıyla incelenmiştir. On dört konumdaki değişimler VPAC1 bağlanma sabitini veya EC50 değerini on kattan fazla artırmıştır. Modelleme Val5 ile Asn24 arasında merkezî bir alfa sarmalı, uçlarda ise düzensiz bölgeler tanımlar. Reseptörler arasındaki belirgin farklar 11, 22 ve 28. konumlarda görülmüş; üç değişimin birleştirilmesiyle seçici VPAC1 agonisti [Ala11,22,28]VIP oluşturulmuştur. Domschke ve çalışma arkadaşlarının 1978'de dört sağlıklı gönüllüde yaptığı intravenöz infüzyon araştırmasında, infüzyon bitiminden sonra plazma düzeyleri birinci dereceden kinetikle azalmıştır. Ortalama kaybolma yarı süresi yaklaşık bir dakika, görünür metabolik klirens yaklaşık 9 ml/kg/dakika ve görünür dağılım hacmi yaklaşık 14 ml/kg bulunmuştur. Yazarlar bu verilerin fizyolojik koşullarda dolaşan hormon rolünü desteklemediğini belirtmiştir. Klinik preparatların yerel uygulama veya uzun intravenöz infüzyonla incelenmesi bu kısa kalış süresiyle ilişkilidir; uygulama koşulları sonuçların yorumundan ayrılamaz.
Kanıt düzeyi
Norveç'in güncel ürün kaydı Invicorp'u aviptadil ve fentolamin kombinasyonu olarak listeler. Belgelenen düzenleyici durum, adı belirtilen kavernöz uygulanan kombinasyon ilacına aittir; tek başına VIP'yi veya başka yollar ve endikasyonları kapsamaz. Birleşik Krallık'taki tarihsel ruhsat ve Scottish Medicines Consortium'un 2017 değerlendirmesi de aynı preparat bağlamında okunmalıdır. COVID-19 ile ilişkili hipoksemik solunum yetmezliğinde intravenöz aviptadili değerlendiren randomize, plasebo kontrollü faz 3 TESICO araştırmasında, değiştirilmiş tedavi niyetine göre analiz grubundaki 461 katılımcının 90. gündeki altı kategorili birincil sonucu plasebodan anlamlı biçimde farklı değildi: odds oranı 1,11, yüzde 95 güven aralığı 0,80–1,55 ve p=0,54. Doksan güne kadar ölüm oranları yüzde 38 ve yüzde 36 idi; tehlike oranı 1,04, güven aralığı 0,77–1,41 ve p=0,78 bulundu. Bağımsız izleme kurulu Mayıs 2022'de yarar gösterme olasılığının düşüklüğü nedeniyle aviptadil kolunun durdurulmasını önermiştir. Diğer sistemik kullanım alanlarına ilişkin kontrollü veriler ve küçük 1978 araştırmasının ötesinde güçlü farmakokinetik kanıtlar sınırlıdır. Çalışma preparatlarından araştırma materyalinin etkililiği, güvenliliği veya ruhsatı hakkında sonuç çıkarılamaz.
Araştırmayla ilgili sorular
- VIP ruhsatlı bir ilaç mı?
- Güncel Norveç kaydında belgelenen Invicorp, aviptadil ile fentolaminin sabit kombinasyonudur. Düzenleyici durum bu belirli kavernöz kombinasyon ilacına aittir; tek başına VIP araştırma ürününü veya diğer uygulama yollarını kapsamaz. Birleşik Krallık'taki tarihsel ruhsat da preparata özgüdür. İntravenöz COVID-19 programında TESICO çalışması plaseboya göre anlamlı yarar göstermemiştir.
- VIP'nin çok kısa yarı ömrü neyi ifade eder?
- Dört gönüllüdeki 1978 araştırmasında intravenöz infüzyonun ardından plazma düzeyleri ortalama yaklaşık bir dakikalık kaybolma yarı süresiyle azalmıştır. Bu bulgu belirli uygulama koşullarına ve küçük bir örnekleme aittir. Araştırmalarda yerel uygulamanın veya sürekli infüzyonun seçilmesini açıklamaya yardımcı olur, ancak bütün VIP preparatları için genel bir farmakokinetik sonuç sağlamaz.
Kaynaklar
- Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
- Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
- Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (derleme; aviptadil, Birleşik Krallık ruhsatı: Ekim 2000)PMID: 11566015
- Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mesilat (Invicorp), SMC 1284/17
- Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
- Norveç DMP: Invicorp, MT 13-9854, güncel ürün kaydı