Mehanizam djelovanja
NAD+ je središnji akceptor elektrona kataboličkog metabolizma: u redoks-ciklusu NAD+/NADH prima redukcijske ekvivalente iz glikolize, beta-oksidacije i ciklusa limunske kiseline te ih ponovno predaje na mitohondrijskom kompleksu I dišnog lanca. Osim u redoks-kemiji, NAD+ troše signalni enzimi. Sirtuini (SIRT1 do SIRT7, NAD+-ovisne deacilaze klase III, pri čemu pojedini članovi obitelji imaju dodatne enzimske aktivnosti) tijekom katalize odcjepljuju nikotinamid i, između ostalog, moduliraju programe ovisne o PGC-1alpha, FOXO i p53; PARP1 koristi NAD+ za poli-ADP-ribozilaciju u odgovoru na oštećenje DNK; ektoenzimi CD38 i CD157, kao i SARM1, hidroliziraju NAD+ i smanjuju stanični pool. Pool se nadopunjuje uglavnom putem puta recikliranja (NAMPT, NMNAT1 do NMNAT3, polazeći od nikotinamida, NR i NMN) te de novo iz triptofana putem kinureninskog puta. Zbog te kompartmentalizacije literatura izloženost izvanstaničnom NAD+ ne izjednačava s izravnim povećanjem unutarstaničnog poola.
Stanje dokaza
Mehanistička osnova uključuje stanice i glodavce, s promjenama tkivnog NAD+ povezanim sa starenjem i metaboličkim učincima povećanja staničnih zaliha, primjerice preko CD38. Kod ljudi kontrolirani podaci uglavnom ispituju prekursore NR i NMN, ne sam NAD+. NADPARK je randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje NR-a faze 1 u Parkinsonovoj bolesti, namijenjeno sigurnosti, izvedivosti i djelovanju na cilj, a ne potvrdi kliničke učinkovitosti. Mali otvoreni intravenski pilot NAD+ pratio je plazmatske i urinske metabolite tijekom šestosatne infuzije, s osam sudionika u aktivnoj i tri u skupini s fiziološkom otopinom, bez zasljepljivanja. Ne daje pouzdan opći eliminacijski poluvijek primijenjenog NAD+ ili dokaz kliničke koristi. Stanični unos, razgradnja izvanstaničnog NAD+, odnosi izloženosti i odgovora te dugoročni ishodi ostaju otvoreni. NR, NMN i NAD+ nisu zamjenjivi dokazi, a istraživački izvještaji ne potvrđuju odobrenje pojedinog proizvoda.
Pitanja o stanju istraživanja
- U koje svrhe se istražuje NAD+?
- NAD+ se istražuje kao redoks-kofaktor i kao supstrat enzima koji troše NAD+, ponajprije u kontekstu mitohondrijske funkcije, metabolizma starenja, odgovora na oštećenje DNK i neurodegeneracije. Tema koja se ponavlja jest pad NAD+-poola povezan sa starenjem, opažen u tkivnim modelima, te pitanje može li se i kako na njega utjecati. Ta su pitanja mehanistička i ne govore ništa o kliničkoj koristi.
- Kakvo je stanje dokaza o NAD+?
- Pretklinička literatura je opsežna, dok su podaci u ljudi oskudni i uglavnom neizravni: kontrolirana ispitivanja uglavnom uključuju prekursore NR i NMN, primjerice randomizirano ispitivanje NR-a faze 1. Za sam sistemski primijenjen NAD+ u biti postoji jedno malo otvoreno pilot-ispitivanje metaboloma plazme i urina tijekom infuzije. Iz toga se ne mogu izvesti čvrsti zaključci o učinkovitosti ili sigurnosti, a podaci o prekursorima ne smiju se prenositi na NAD+.
Izvori
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (pregled)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
