Mehanizam djelovanja

VIP se veže za dva receptora VPAC1 i VPAC2 spregnuta s proteinom G i tamo potiče adenilat ciklazu. Koliko ta aktivnost zavisi od strukture peptida pokazuje alaninsko skeniranje svih 28 pozicija na membranama stanica koje eksprimiraju ljudske rekombinantne receptore (Nicole i sar., 2000): zamjena pojedinih aminokiselina na 14 od 28 pozicija povećala je konstantu vezivanja ili vrijednost EC50 na receptoru VPAC1 više od deset puta, dok modeliranje opisuje središnju alfa zavojnicu od Val5 do Asn24 s neuređenim krajevima. Poređenje dvaju receptora bilo je uglavnom podudarno, osim pozicija 11, 22 i 28; kombiniranje te tri zamjene dalo je [Ala11,22,28]VIP, prvi visoko selektivni agonist VPAC1. Farmakokinetički, VIP odlikuje izuzetno kratko sistemsko zadržavanje: u ranoj studiji na ljudima, peptid je intravenski infundovan četvorici zdravih dobrovoljaca u stepenovanim dozama tijekom razdoblja od 30 minuta; nakon završetka infuzija razine u plazmi padale su kinetikom prvog reda s prosječnim vremenom poluraspada nestajanja od oko jedne minute, s prividnim metaboličkim klirensom od približno 9 ml/kg/min i prividnim volumenom distribucije od oko 14 ml/kg (Domschke i sar., 1978). Autori su zaključili da njihovi podaci ne podržavaju ulogu VIP kao cirkulirajućeg hormona u fiziološkim uvjetima. Ta mala intravenska studija nije farmakokinetička referenca za intrakvernozni Invicorp. Kombinirani lijek i intravenska studija aviptadila kod COVID-19 (Brown i sar., 2023) obuhvaćaju različite formulacije, putove i klinička pitanja.

Stanje dokaza

Stepen dokaza ovdje se odnosi isključivo na regulatorni status fiksne kombinacije. Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila i fentolamina. Historijski pregled izvještava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium je taj proizvod 2017. ocijenio za ograničenu upotrebu u okviru NHS Scotland, s odobrenom indikacijom simptomatskog liječenja erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca neurogenog, vaskulogenog, psihogenog ili mješovitog porijekla. To odobrenje ne pokriva ni VIP kao pojedinačnu supstancu ni sistemsku upotrebu: odnosi se na fiksnu kombinaciju dva lijeka, ubrizganu lokalno u kavernozno tijelo. Ta registracija specifična za proizvod ne utvrđuje status odobrenja izoliranog VIP ili drugih ispitivanih putova i indikacija. Najveća sistemska studija do sada bila je negativna: u randomiziranoj, placebo kontroliranoj studiji faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) s intravenskim aviptadilom kod hipoksemične respiratorne insuficijencije povezane s COVID-19, primarni šestokategorijski ishod 90. dana nije se značajno razlikovao od placeba u modificiranoj populaciji po namjeri liječenja s 461 učesnikom (omjer šansi 1,11; 95-postotni interval pouzdanosti od 0,80 do 1,55; p = 0,54). Smrtnost do 90. dana bila je 38 posto prema 36 posto (omjer rizika 1,04; 0,77 do 1,41; p = 0,78), a nezavisni nadzorni odbor preporučio je u maju 2022. zaustavljanje dijela studije s aviptadilom zbog besperspektivnosti (Brown i sar., 2023). Kontrolirani podaci o daljnjim sistemskim primjenama i pouzdana farmakokinetika izvan male studije iz 1978. ostaju nedostatni. Svi ovdje navedeni rezultati potiču iz studija s farmaceutski proizvedenim preparatima u kontroliranim uvjetima; ne mogu se prenijeti na efikasnost ili sigurnost istraživačkog materijala.

Pitanja o stanju istraživanja

Je li VIP odobren kao lijek?

Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila, nezaštićenog imena sintetičkog VIP, i fentolamina. Historijski pregled također izvještava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. Registracija se odnosi na navedeni intrakvernozni kombinirani lijek, a ne na izolirani istraživački materijal VIP ili sistemske indikacije. Pri respiratornoj insuficijenciji povezanoj s COVID-19, intravenska studija TESICO nije našla značajnu korist u odnosu na placebo; taj klinički rezultat je odvojen od registracije Invicorpa.

Šta znači veoma kratko poluvrijeme VIP-a?

Domschke i sar. (1978) proučavali su intravenski VIP kod četiri zdrava dobrovoljca i izvijestili o prosječnom vremenu poluraspada nestajanja iz plazme od oko jedne minute nakon završetka infuzije. To je referenca male studije, vezane za put primjene, a ne univerzalna konstanta ili vrijednost za intrakvernozni Invicorp. Različite formulacije, putovi i metode uzorkovanja zahtijevaju vlastite dokaze; ta mjerenja ne mogu utvrditi kinetiku određenog istraživačkog proizvoda.

Izvori

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, pregled aviptadila; historijsko britansko odobrenje kombinacije u oktobru 2000.PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveški DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni registar proizvoda

Mehanizam djelovanja

VIP se veže za dva receptora VPAC1 i VPAC2 spregnuta s proteinom G i tamo potiče adenilat ciklazu. Koliko ta aktivnost zavisi od strukture peptida pokazuje alaninsko skeniranje svih 28 pozicija na membranama stanica koje eksprimiraju ljudske rekombinantne receptore (Nicole i sar., 2000): zamjena pojedinih aminokiselina na 14 od 28 pozicija povećala je konstantu vezivanja ili vrijednost EC50 na receptoru VPAC1 više od deset puta, dok modeliranje opisuje središnju alfa zavojnicu od Val5 do Asn24 s neuređenim krajevima. Poređenje dvaju receptora bilo je uglavnom podudarno, osim pozicija 11, 22 i 28; kombiniranje te tri zamjene dalo je [Ala11,22,28]VIP, prvi visoko selektivni agonist VPAC1. Farmakokinetički, VIP odlikuje izuzetno kratko sistemsko zadržavanje: u ranoj studiji na ljudima, peptid je intravenski infundovan četvorici zdravih dobrovoljaca u stepenovanim dozama tijekom razdoblja od 30 minuta; nakon završetka infuzija razine u plazmi padale su kinetikom prvog reda s prosječnim vremenom poluraspada nestajanja od oko jedne minute, s prividnim metaboličkim klirensom od približno 9 ml/kg/min i prividnim volumenom distribucije od oko 14 ml/kg (Domschke i sar., 1978). Autori su zaključili da njihovi podaci ne podržavaju ulogu VIP kao cirkulirajućeg hormona u fiziološkim uvjetima. Ta mala intravenska studija nije farmakokinetička referenca za intrakvernozni Invicorp. Kombinirani lijek i intravenska studija aviptadila kod COVID-19 (Brown i sar., 2023) obuhvaćaju različite formulacije, putove i klinička pitanja.

Stanje dokaza

Stepen dokaza ovdje se odnosi isključivo na regulatorni status fiksne kombinacije. Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila i fentolamina. Historijski pregled izvještava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium je taj proizvod 2017. ocijenio za ograničenu upotrebu u okviru NHS Scotland, s odobrenom indikacijom simptomatskog liječenja erektilne disfunkcije kod odraslih muškaraca neurogenog, vaskulogenog, psihogenog ili mješovitog porijekla. To odobrenje ne pokriva ni VIP kao pojedinačnu supstancu ni sistemsku upotrebu: odnosi se na fiksnu kombinaciju dva lijeka, ubrizganu lokalno u kavernozno tijelo. Ta registracija specifična za proizvod ne utvrđuje status odobrenja izoliranog VIP ili drugih ispitivanih putova i indikacija. Najveća sistemska studija do sada bila je negativna: u randomiziranoj, placebo kontroliranoj studiji faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) s intravenskim aviptadilom kod hipoksemične respiratorne insuficijencije povezane s COVID-19, primarni šestokategorijski ishod 90. dana nije se značajno razlikovao od placeba u modificiranoj populaciji po namjeri liječenja s 461 učesnikom (omjer šansi 1,11; 95-postotni interval pouzdanosti od 0,80 do 1,55; p = 0,54). Smrtnost do 90. dana bila je 38 posto prema 36 posto (omjer rizika 1,04; 0,77 do 1,41; p = 0,78), a nezavisni nadzorni odbor preporučio je u maju 2022. zaustavljanje dijela studije s aviptadilom zbog besperspektivnosti (Brown i sar., 2023). Kontrolirani podaci o daljnjim sistemskim primjenama i pouzdana farmakokinetika izvan male studije iz 1978. ostaju nedostatni. Svi ovdje navedeni rezultati potiču iz studija s farmaceutski proizvedenim preparatima u kontroliranim uvjetima; ne mogu se prenijeti na efikasnost ili sigurnost istraživačkog materijala.

Pitanja o stanju istraživanja

Je li VIP odobren kao lijek?

Aktualni norveški registar proizvoda navodi Invicorp, fiksnu kombinaciju aviptadila, nezaštićenog imena sintetičkog VIP, i fentolamina. Historijski pregled također izvještava o odobrenju u Ujedinjenom Kraljevstvu u oktobru 2000. Registracija se odnosi na navedeni intrakvernozni kombinirani lijek, a ne na izolirani istraživački materijal VIP ili sistemske indikacije. Pri respiratornoj insuficijenciji povezanoj s COVID-19, intravenska studija TESICO nije našla značajnu korist u odnosu na placebo; taj klinički rezultat je odvojen od registracije Invicorpa.

Šta znači veoma kratko poluvrijeme VIP-a?

Domschke i sar. (1978) proučavali su intravenski VIP kod četiri zdrava dobrovoljca i izvijestili o prosječnom vremenu poluraspada nestajanja iz plazme od oko jedne minute nakon završetka infuzije. To je referenca male studije, vezane za put primjene, a ne univerzalna konstanta ili vrijednost za intrakvernozni Invicorp. Različite formulacije, putovi i metode uzorkovanja zahtijevaju vlastite dokaze; ta mjerenja ne mogu utvrditi kinetiku određenog istraživačkog proizvoda.

Izvori

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, pregled aviptadila; historijsko britansko odobrenje kombinacije u oktobru 2000.PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mesilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveški DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni registar proizvoda