Peptidy na hubnutí: GLP-1, GIP a amylin ve výzkumném srovnání
Dr. Sieglinde Klaus
Vědecká redakce · Bergdorf Bioscience
Dr. Sieglinde Klaus
Vědecká redakce · Bergdorf Bioscience
Peptidy na hubnutí představují ve výzkumu třídu receptorových agonistů, které ve zvířecích modelech i klinických studiích vykazují dávkově závislé snížení tělesné hmotnosti. Tři nejintenzivněji zkoumané mechanismy účinku jsou agonismus receptorů GLP-1, GIP a amylinu, reprezentované látkami retatrutid, tirzepatid, semaglutid a kagrilintid. Tento průvodce nestranně shrnuje stav studií, výhradně ve výzkumném srovnání a bez jakéhokoli tvrzení o použití u člověka.
Pojem "peptidy na hubnutí" popisuje ve vědeckém kontextu syntetické peptidové analogy tělu vlastních inkretinových a sytostních hormonů, které slouží jako výzkumné látky pro studium energetické bilance a modelů obezity. Relevantní třídy receptorů jsou GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1), GIP (na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid), glukagonový receptor (GCG-R) a receptor amylinu. V preklinických i klinických studiích jsou tyto receptory oslovovány jednotlivě nebo v kombinaci.
Retatrutid (výzkumný kód LY3437943) je triple agonista, který se současně váže na GIP, GLP-1 a glukagon, čímž se odlišuje od duálního GIP/GLP-1 agonisty tirzepatidu i od mono-agonisty GLP-1 semaglutidu. Ve fázi 2 studie Jastreboff et al., 2023 autoři u n=338 účastníků studie popsali dávkově závislé snížení tělesné hmotnosti až o -24,2 procenta po 48 týdnech oproti -2,1 procenta u placeba.
Všechny látky uvedené v tomto průvodci jsou výzkumné peptidy. Data pocházejí z kontrolovaných klinických studií na příslušných kandidátních látkách a popisují výhradně farmakologickou charakterizaci těchto molekul, nikoli jejich použití mimo kontext studie. Podrobnější přehled najdete v průvodci retatrutidem a v průvodci tirzepatidem.
GLP-1 peptidy na hubnutí ve výzkumu působí prostřednictvím receptoru GLP-1, který se podílí na regulaci sytosti, vyprazdňování žaludku a na glukóze závislé sekreci inzulinu. Mono-agonismus GLP-1 je považován za nejdéle zkoumaný princip této třídy látek a slouží jako referenční bod pro všechny novější multireceptorové molekuly.
Semaglutid 2,4 mg je prototypickým GLP-1 mono-agonistou. Ve fázi 3 studie STEP 1 od Wilding et al., 2021 autoři u n=1961 účastníků studie popsali průměrnou změnu hmotnosti o -14,9 procenta oproti -2,4 procenta u placeba po 68 týdnech; 86 procent skupiny s aktivní látkou dosáhlo v tomto modelu snížení o alespoň 5 procent.
Podkladovým mechanismem je zpomalené vyprazdňování žaludku a centrální nervová modulace signálu sytosti. Vzhledem k tomu, že sekrece inzulinu je vyvolávána v závislosti na glukóze, zůstává riziko hypoglykémie v preklinické charakterizaci nízké. Z tohoto referenčního profilu vychází výzkumná otázka, zda dodatečná aktivace receptorů GIP, glukagonu nebo amylinu vytváří aditivní účinky na energetickou bilanci. Právě tato otázka stojí ve středu vývoje multi-agonistů, kterému se věnují následující oddíly. Přímé srovnání dat dvou multi-agonistů najdete v části Retatrutide vs. Tirzepatide.
Receptor GIP je druhým inkretinovým cílovým proteinem a ve výzkumu je úzce spojován se signální drahou GLP-1. GIP moduluje sekreci inzulinu a dále působí na tukovou tkáň a na centrální nervové okruhy podílející se na příjmu potravy. Kombinace agonismu GIP a GLP-1 tvoří farmakologický základ duálních agonistů.
Tirzepatid je prototypický duální GIP/GLP-1 agonista. Ve fázi 3 studie SURMOUNT-1 od Jastreboff et al., 2022 autoři u n=2539 účastníků studie popsali průměrné snížení hmotnosti o 16,0 procenta (5 mg) až přibližně 22,5 procenta (15 mg) oproti přibližně 3,1 procenta u placeba po 72 týdnech. Pozoruhodné je složení úbytku hmotnosti: redukce tukové hmoty byla asi třikrát vyšší než redukce tukuprosté hmoty (33,9 procenta oproti 10,9 procenta).
V duálním modelu podíl GIP posiluje účinek regulující chuť k jídlu a dále ovlivňuje inzulinovou citlivost. Podíl účastníků studie, kteří dosáhli snížení o alespoň 25 procent, se s dávkou zvýšil až na 39,7 procenta oproti 0,3 procenta u placeba. Tato data činí z duálního agonismu spojovací článek mezi klasickým mono-agonismem GLP-1 a triple agonismem, který přidává třetí receptor.
Retatrutid se od všech duálních i mono-agonistů liší dodatečnou aktivací glukagonového receptoru (GCG-R). Zatímco GIP a GLP-1 primárně modulují sekreci inzulinu a sytost, glukagonová složka cílí na energetický metabolismus: v preklinické charakterizaci od Coskun et al., 2022 bylo popsáno zvýšení bazálního energetického výdeje i zvýšená jaterní oxidace lipidů, tedy zvýšený metabolismus jaterního tuku.
Tento trojnásobný receptorový účinek se odráží v klinických datech. Ve fázi 2 studie Jastreboff et al., 2023 autoři popsali odstupňované redukce hmotnosti o -8,7 procenta (1 mg), -17,1 procenta (4 mg), -22,8 procenta (8 mg) a -24,2 procenta (12 mg) oproti -2,1 procenta u placeba. Obzvláště nápadná byla redukce jaterního tuku o přibližně 86 procent ve skupině s 12 mg, přičemž 93 procent těchto účastníků dosáhlo po 48 týdnech normálních hodnot jaterního tuku (Sanyal et al., 2024), což je nález vysokého zájmu pro výzkum NAFLD a NASH.
Účinná látka se obchoduje jako lyofilizovaný prášek s čistotou nejméně 99 procent (HPLC), potvrzena hmotnostní spektrometrií a testována na endotoxiny.
Tyto výsledky studií se týkají výhradně kandidátní léčivé látky v klinických studiích; nejedná se o příslib účinku ani o důvod ke koupi.
Další strukturovaná srovnání dat nabízejí stránky Retatrutide vs. Tesamorelin a Retatrutide vs. MOTS-c.
Analog amylinu při úbytku hmotnosti cílí na signální dráhu nezávislou na GLP-1 a GIP: receptor amylinu, který zprostředkovává sytost a vyprazdňování žaludku vlastními centrálními nervovými drahami. Výzkumným zástupcem této třídy je kagrilintid, dlouhodobě působící analog amylinu. Klíčovou vědeckou otázkou je, zda se signální dráhy amylinu a GLP-1 chovají aditivně.
Na tuto otázku poprvé odpověděla studie fáze 1b od Enebo et al., 2021. U n=95 účastníků studie autoři po 20 týdnech popsali snížení hmotnosti o -15,7 procenta (kagrilintid 1,2 mg), respektive -17,1 procenta (kagrilintid 2,4 mg) v kombinaci se semaglutidem 2,4 mg, ve srovnání s -9,8 procenta při samotném semaglutidu. Jednalo se o první důkaz u člověka, že amylin a GLP-1 působí aditivně.
Fixní kombinace CagriSema byla následně zkoumána ve větších studiích. Fáze 3 studie REDEFINE 1 (Garvey et al., 2025) uvedla u n=3417 účastníků studie snížení o -20,4 procenta oproti -3,0 procenta u placeba po 68 týdnech. Doplňkově poskytuje data o kombinaci v modelu diabetu studie fáze 2 od Frias et al., 2023. Princip amylinu je tak nejnovějším stavebním kamenem výzkumu multi-signálních drah a vyhledávaný pojem "analog amylinu úbytek hmotnosti" představuje samostatnou oblast.
Přímé výzkumné srovnání čtyř tříd látek zviditelňuje danou systematiku. Všechny níže uvedené hodnoty pocházejí z placebem kontrolovaných klinických studií s dobou sledování 48 až 72 týdnů a popisují průměrnou změnu hmotnosti u příslušných kandidátních látek.
| Látka | Receptorový profil | Studie | Změna hmotnosti | Placebo | | --- | --- | --- | --- | --- | | Retatrutid | GIP/GLP-1/glukagon | Fáze 2 (48 týd.) | -8,7 až -24,2 % | -2,1 % | | Tirzepatid | GIP/GLP-1 | SURMOUNT-1 (72 týd.) | -16,0 až -22,5 % | -3,1 % | | Semaglutid | GLP-1 | STEP 1 (68 týd.) | -14,9 % | -2,4 % | | Kagrilintid + semaglutid | Amylin + GLP-1 | Fáze 1b (20 týd.) | -15,7 až -17,1 % | -9,8 %* | | CagriSema | Amylin + GLP-1 | REDEFINE 1 (68 týd.) | -20,4 % | -3,0 % |
*Srovnávací rameno samotný semaglutid.
Systematika ukazuje konzistentní výzkumný trend: s každým dalším osloveným receptorem se v těchto modelech zvyšuje rozsah popsaného snížení hmotnosti. Triple agonista retatrutid dosahuje ve fázi 2 vyhodnocení od Jastreboff et al., 2023 nejvyšší jednotlivé hodnoty. Zároveň se studie liší dobou trvání, počtem účastníků a fází studie, proto musí přímé srovnání čísel vždy zohledňovat tyto metodické rámcové podmínky. Další srovnání dat najdete v části Retatrutide vs. CJC-1295.
Farmakokinetika ve výzkumu rozhoduje o dávkovacím intervalu studijních protokolů. Všechny čtyři referenční látky vykazují terminální poločas v řádu několika dní a ve studiích byly podávány subkutánně v týdenním intervalu.
Pro retatrutid uvedli Urva et al., 2022 ve studii typu first-in-human terminální poločas přibližně 5 až 7 dní, což odpovídá přibližně 144 až 165 hodinám, s maximální plazmatickou koncentrací dosaženou po přibližně 1 až 3 dnech a dávkově proporcionální kinetikou. Údaj výrobce o biologickém poločasu se pohybuje kolem 6 dní. Semaglutid vykazuje s přibližně 7 dny (asi 165 hodin) srovnatelný poločas, což v obou případech podporuje týdenní interval.
Tirzepatid se s přibližně 5 dny (asi 117 hodin) pohybuje o něco níže, zatímco kagrilintid jako dlouhodobě působící analog amylinu vykazuje s přibližně 7 až 9 dny nejdelší poločas ve skupině. Tato kinetika vysvětluje, proč je kombinace kagrilintidu a semaglutidu farmakologicky dobře sladěná. Pro přesný přepočet poločasu, ustáleného stavu a akumulačního faktoru poskytuje kalkulačka peptidů farmakokinetický nástroj, který modeluje zde uvedené hodnoty.
Struktura molekuly vysvětluje farmakologické rozdíly mezi peptidy. Retatrutid je peptid o délce 30 aminokyselin s C18-diacidovou modifikací a amidovaným C-koncem. Sekvence uvedená v produktovém listu začíná His a končí na Gly-Arg-NH2; modifikace mastnou kyselinou prodlužuje plazmatický poločas prostřednictvím vazby na albumin, princip v peptidové chemii dobře zavedený.
Přibližné molekulové hmotnosti čtyř referenčních látek jsou si blízké, ale charakteristicky se liší:
| Látka | Sumární vzorec (přibl.) | Molekulová hmotnost (přibl.) | | --- | --- | --- | | Semaglutid | C187H291N45O59 | 4113,6 g/mol | | Kagrilintid | analog amylinu | 3751,9 g/mol | | Retatrutid | 30-mer, C18-diacid | cca 4731 g/mol | | Tirzepatid | C225H348N48O68 | 4813,5 g/mol |
Tyto hodnoty jsou přibližné a před analytickým použitím by měly být ověřeny proti chemické databázi. Je pozoruhodné, že kagrilintid jako analog amylinu je nejmenší molekulou skupiny, zatímco duální agonista tirzepatid představuje tu největší. Retatrutid se navzdory svým třem cílovým receptorům řadí do středního pásma, což ukazuje, že receptorová selektivita nezávisí pouze na velikosti molekuly, ale na přesné sekvenci aminokyselin a chemických modifikacích. Coskun et al. podrobně popsali profily receptorové účinnosti pro všechny tři cílové receptory.
Dávkování uváděná v literatuře slouží výhradně k popisu studijních protokolů a nepředstavují doporučení k použití. Všechny uvedené látky jsou výzkumné peptidy; přenos studijních dávek do kontextu použití mimo kontrolovaný výzkum se v tomto průvodci neprovádí.
Ve studiích retatrutidu bylo zkoumáno dávkové rozmezí 1 až 12 mg týdně subkutánně. Za účelem zlepšení snášenlivosti používaly studijní protokoly postupnou eskalaci dávky o 2, respektive 4 mg každé čtyři týdny, jak popsali Jastreboff et al., 2023. Toto pomalé navyšování dávky je opakujícím se znakem inkretinového výzkumu a slouží ke snížení gastrointestinálních účinků.
Pro srovnání zkoumaly referenční studie tirzepatid v dávkách 5, 10 a 15 mg týdně, semaglutid v dávce 2,4 mg týdně a kagrilintid v dávkách až do 2,4 mg týdně.
Otázku po nejlepších peptidech na spalování tuků lze ve výzkumném srovnání zodpovědět pouze prostřednictvím receptorového profilu a složení úbytku hmotnosti, nikoli paušálním žebříčkem. Ve výzkumu je rozhodující, jaký podíl snížení hmotnosti skutečně připadá na tukovou hmotu, a ne na tukuprostou hmotu.
Nejpřesnější datový soubor poskytuje SURMOUNT-1: Jastreboff et al., 2022 popsali u tirzepatidu přibližně trojnásobně vyšší redukci tukové hmoty oproti tukuprosté hmotě (33,9 procenta oproti 10,9 procenta). Retatrutid tento profil doplňuje o glukagonovou složku, která podle Coskun et al., 2022 zvyšuje jaterní oxidaci lipidů a bazální energetický výdej, tedy vytváří přímou souvislost se spalováním tuku v jaterní tkáni. Uváděná redukce jaterního tuku o přibližně 86 procent při 12 mg retatrutidu tento aspekt podtrhuje.
Pro čistě sytostní účinek je relevantní signální dráha amylinu, zatímco GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku. Ve výzkumném smyslu tedy neexistuje jediný nejlepší peptid, nýbrž komplementární receptorové strategie. Triple agonista retatrutid spojuje většinu těchto mechanismů v jedné molekule, a proto je v současném výzkumu obezity předmětem zvláštního zájmu.
Tyto výsledky studií se týkají výhradně kandidátní léčivé látky v klinických studiích; nejedná se o příslib účinku ani o důvod ke koupi.
Správné skladování je pro stabilitu peptidů zásadní. Retatrutid se dodává jako lyofilizovaný, teplotně stabilní prášek. Ve zmrazeně vysušeném stavu je peptid poměrně odolný, přesto by měl být skladován v chladu, suchu a chráněn před světlem, aby se zabránilo degradaci aminokyselinové sekvence.
Po rekonstituci s bakteriostatickou vodou se profil požadavků výrazně mění. Rozpuštěná látka se má skladovat v chladničce při přibližně 2 až 8 stupních Celsia, jelikož rozpuštěné peptidy ve vodném roztoku jsou výrazně náchylnější k hydrolytickému i mikrobiálnímu rozkladu. Bakteriostatická voda obsahuje benzylalkohol, který po dobu několika týdnů brzdí růst mikroorganismů, a proto se ve výzkumu peptidů považuje za standardní rekonstituční médium.
Opakovanému zmrazování a rozmrazování je třeba se vyhnout, protože teplotní cykly mohou narušit trojrozměrnou strukturu peptidu. Pro účely zajištění kvality je zde popsaný materiál potvrzen hmotnostní spektrometrií, testován metodou HPLC na čistotu nejméně 99 procent a testován na endotoxiny. Tato analytika je předpokladem reprodukovatelných výsledků ve výzkumu. Dlouhý biologický poločas přibližně 6 dní je vlastností molekuly v organismu a nesmí být zaměňován se skladovací stabilitou rekonstituovaného roztoku, která je výrazně kratší.
V klinických studiích inkretinové třídy se nejčastěji vyskytovaly gastrointestinální účinky. Ty zahrnovaly nevolnost, zvracení, průjem a zácpu a byly zpravidla dávkově závislé a nejvýraznější v prvních týdnech eskalace dávky. Z tohoto důvodu používaly studijní protokoly již popsané postupné navyšování dávky za účelem zlepšení snášenlivosti.
Pro retatrutid popsali Jastreboff et al., 2023 profil nežádoucích účinků srovnatelný s ostatními inkretinovými agonisty, přičemž gastrointestinální účinky se s rostoucí dávkou zvyšovaly. Dodatečná glukagonová složka triple agonisty byla ve studiích předmětem zvláštního sledování srdeční frekvence a metabolismu glukózy, jelikož aktivace glukagonového receptoru může tyto parametry ovlivňovat.
U duálních a mono-agonistů ukázaly SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., 2022) a STEP 1 (Wilding et al., 2021) konzistentní obraz s převážně mírnými až středně závažnými gastrointestinálními příhodami. U amylinové kombinace popsali Enebo et al., 2021 podobný vzorec snášenlivosti. Všechna tato pozorování pocházejí z kontrolovaných studií na kandidátních látkách a popisují výhradně zjištění v kontextu studie, nikoli zkušenosti z použití mimo výzkum.
Ne. Zde popsané látky jsou výzkumné peptidy a nabízejí se výhradně jako lyofilizované laboratorní zboží pro výzkumné účely. Citovaná studijní data se vztahují k farmakologické charakterizaci kandidátních látek, nikoli k použití mimo kontrolovaný výzkum.
Retatrutid je triple agonista, který se váže na GIP, GLP-1 a glukagonový receptor, zatímco tirzepatid jako duální agonista oslovuje pouze GIP a GLP-1. Dodatečná glukagonová složka je ve výzkumu spojována se zvýšeným energetickým výdejem a jaterní oxidací lipidů. Strukturované srovnání dat nabízí stránka Retatrutide vs. Tirzepatide.
Analog amylinu, jako je kagrilintid, působí prostřednictvím vlastního receptoru, který zprostředkovává sytost a vyprazdňování žaludku nezávisle na signální dráze GLP-1. Studie fáze 1b od Enebo et al. ukázala, že se účinek amylinu a GLP-1 v uváděných datech chová aditivně.
Ve studii typu first-in-human od Urva et al. byl uveden terminální poločas přibližně 5 až 7 dní, což odpovídá přibližně 144 až 165 hodinám. Přesné modelování ustáleného stavu a akumulace lze sledovat pomocí kalkulačky peptidů.
Po rozpuštění bakteriostatickou vodou se peptidy skladují v chladničce při přibližně 2 až 8 stupních Celsia a je třeba je chránit před opakovaným zmrazováním. Samotný lyofilizovaný prášek je teplotně stabilní, přesto by měl být rovněž skladován v chladu a chráněn před světlem.
Pouze pro výzkumné účely. Není určeno k lidské konzumaci. Vědecká redakce: Dr. Sieglinde Klaus
