Mechanismus účinku

Ipamorelin se váže na receptor sekretagogů růstového hormonu (GHS-R), tentýž receptor, jehož prostřednictvím endogenní hormon ghrelin stimuluje uvolňování růstového hormonu z hypofýzy. V původní farmakologické charakterizaci (Raun et al., 1998) peptid uvolňoval růstový hormon z primárních buněk potkaní hypofýzy a v modelech potkanů a prasat s potencí a účinností srovnatelnou s GHRP-6. Rozlišujícím rysem byla selektivita: na rozdíl od GHRP-6 a GHRP-2 ipamorelin v prasečím modelu nezvyšoval hladiny ACTH a kortizolu významně nad úroveň GHRH, a to ani v dávkách výrazně vyšších než dávky účinné pro uvolňování GH. Žádný z testovaných sekretagogů, mezi něž patřil i ipamorelin, neovlivnil hladiny FSH, LH, prolaktinu ani TSH. Studie s eskalací dávky u zdravých mužských dobrovolníků (Gobburu et al., 1999) popsala po intravenózní infuzi farmakokinetiku úměrnou dávce, krátký terminální poločas přibližně 2 hodiny a jednu časově omezenou epizodu uvolňování GH.

Stav evidence

Důkazy zahrnují preklinickou charakterizaci (Raun et al., 1998), farmakokineticko-farmakodynamickou práci u zdravých mužů (Gobburu et al., 1999) a dvě kontrolované studie fáze 2 pooperačního ileu po resekci střeva, sponzorované společností Helsinn. První multicentrická dvojitě zaslepená studie s placebem (NCT00672074, 117 pacientů) byla dokončena v roce 2009 a publikována jako Beck et al. (2014). Ipamorelin byl ve studii dobře snášen, ale doba do tolerance standardizovaného pevného jídla se od placeba významně nelišila; významný rozdíl neprokázaly ani sekundární analýzy. Autoři upozorňují na malý soubor a různorodá základní onemocnění. Větší randomizovaná placebem kontrolovaná studie hledající dávku (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacientů, 2011 až 2014) následovala, její výsledky však nebyly vloženy do registru ani publikovány a vývoj nepokračoval. Posouzené zdroje proto neposkytují veřejná data z největšího kontrolovaného souboru ani potvrzující výsledky fáze 3 či dlouhodobých studií. Nepotvrzují registrační status konkrétního výzkumného produktu a neumožňují obecné tvrzení o účinnosti nebo bezpečnosti takového materiálu.

Otázky k výzkumné situaci

K čemu byl ipamorelin zkoumán ve výzkumu?

Ipamorelin byl v 90. letech 20. století charakterizován jako selektivní sekretagog růstového hormonu: původní práce zkoumala uvolňování GH v buněčných modelech a modelech potkanů a prasat a následná studie farmakokinetiku a odpověď GH u zdravých dobrovolníků. Kontrolovaný klinický program hodnotil látku ve dvou studiích fáze 2 jako prokinetikum u pooperačního ileu po resekci střeva. Dnes slouží ve výzkumu především jako farmakologický nástroj ke zkoumání selektivního uvolňování GH zprostředkovaného ghrelinovým receptorem.

Jaká je důkazní základna pro ipamorelin?

Vedle preklinických prací a studie zdravých dobrovolníků existuje publikovaná kontrolovaná studie pooperačního ileu se 117 pacienty, která nesplnila hlavní ukazatel tolerance pevného jídla. Větší studie se 320 pacienty z let 2011 až 2014 nemá zveřejněné výsledky. Tyto mezery a chybějící dlouhodobé výsledky omezují závěry o účinnosti či bezpečnosti a nejsou dokladem registrace výzkumného produktu.

Zdroje

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fáze 2, pooperační ileus, 117 pacientů)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, hledání dávky ve fázi 2, 320 pacientů, výsledky nezveřejněny)

Mechanismus účinku

Ipamorelin se váže na receptor sekretagogů růstového hormonu (GHS-R), tentýž receptor, jehož prostřednictvím endogenní hormon ghrelin stimuluje uvolňování růstového hormonu z hypofýzy. V původní farmakologické charakterizaci (Raun et al., 1998) peptid uvolňoval růstový hormon z primárních buněk potkaní hypofýzy a v modelech potkanů a prasat s potencí a účinností srovnatelnou s GHRP-6. Rozlišujícím rysem byla selektivita: na rozdíl od GHRP-6 a GHRP-2 ipamorelin v prasečím modelu nezvyšoval hladiny ACTH a kortizolu významně nad úroveň GHRH, a to ani v dávkách výrazně vyšších než dávky účinné pro uvolňování GH. Žádný z testovaných sekretagogů, mezi něž patřil i ipamorelin, neovlivnil hladiny FSH, LH, prolaktinu ani TSH. Studie s eskalací dávky u zdravých mužských dobrovolníků (Gobburu et al., 1999) popsala po intravenózní infuzi farmakokinetiku úměrnou dávce, krátký terminální poločas přibližně 2 hodiny a jednu časově omezenou epizodu uvolňování GH.

Stav evidence

Důkazy zahrnují preklinickou charakterizaci (Raun et al., 1998), farmakokineticko-farmakodynamickou práci u zdravých mužů (Gobburu et al., 1999) a dvě kontrolované studie fáze 2 pooperačního ileu po resekci střeva, sponzorované společností Helsinn. První multicentrická dvojitě zaslepená studie s placebem (NCT00672074, 117 pacientů) byla dokončena v roce 2009 a publikována jako Beck et al. (2014). Ipamorelin byl ve studii dobře snášen, ale doba do tolerance standardizovaného pevného jídla se od placeba významně nelišila; významný rozdíl neprokázaly ani sekundární analýzy. Autoři upozorňují na malý soubor a různorodá základní onemocnění. Větší randomizovaná placebem kontrolovaná studie hledající dávku (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacientů, 2011 až 2014) následovala, její výsledky však nebyly vloženy do registru ani publikovány a vývoj nepokračoval. Posouzené zdroje proto neposkytují veřejná data z největšího kontrolovaného souboru ani potvrzující výsledky fáze 3 či dlouhodobých studií. Nepotvrzují registrační status konkrétního výzkumného produktu a neumožňují obecné tvrzení o účinnosti nebo bezpečnosti takového materiálu.

Otázky k výzkumné situaci

K čemu byl ipamorelin zkoumán ve výzkumu?

Ipamorelin byl v 90. letech 20. století charakterizován jako selektivní sekretagog růstového hormonu: původní práce zkoumala uvolňování GH v buněčných modelech a modelech potkanů a prasat a následná studie farmakokinetiku a odpověď GH u zdravých dobrovolníků. Kontrolovaný klinický program hodnotil látku ve dvou studiích fáze 2 jako prokinetikum u pooperačního ileu po resekci střeva. Dnes slouží ve výzkumu především jako farmakologický nástroj ke zkoumání selektivního uvolňování GH zprostředkovaného ghrelinovým receptorem.

Jaká je důkazní základna pro ipamorelin?

Vedle preklinických prací a studie zdravých dobrovolníků existuje publikovaná kontrolovaná studie pooperačního ileu se 117 pacienty, která nesplnila hlavní ukazatel tolerance pevného jídla. Větší studie se 320 pacienty z let 2011 až 2014 nemá zveřejněné výsledky. Tyto mezery a chybějící dlouhodobé výsledky omezují závěry o účinnosti či bezpečnosti a nejsou dokladem registrace výzkumného produktu.

Zdroje

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (fáze 2, pooperační ileus, 117 pacientů)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, hledání dávky ve fázi 2, 320 pacientů, výsledky nezveřejněny)