Mechanismus účinku

Ipamorelin se váže na receptor sekretagogů růstového hormonu (GHS-R), tentýž receptor, jehož prostřednictvím endogenní hormon ghrelin stimuluje uvolňování růstového hormonu z hypofýzy. V původní farmakologické charakterizaci (Raun et al., 1998) peptid uvolňoval růstový hormon z primárních buněk potkaní hypofýzy a v modelech potkanů a prasat s potencí a účinností srovnatelnou s GHRP-6. Rozlišujícím rysem byla selektivita: na rozdíl od GHRP-6 a GHRP-2 ipamorelin v prasečím modelu nezvyšoval hladiny ACTH a kortizolu významně nad úroveň GHRH, a to ani v dávkách výrazně vyšších než dávky účinné pro uvolňování GH. Žádný z testovaných sekretagogů, mezi něž patřil i ipamorelin, neovlivnil hladiny FSH, LH, prolaktinu ani TSH. Studie s eskalací dávky u zdravých mužských dobrovolníků (Gobburu et al., 1999) popsala po intravenózní infuzi farmakokinetiku úměrnou dávce, krátký terminální poločas přibližně 2 hodiny a jednu časově omezenou epizodu uvolňování GH.

Stav evidence

Důkazní základnu pro ipamorelin tvoří preklinická charakterizace (Raun et al., 1998), farmakokineticko-farmakodynamická studie u zdravých dobrovolníků (Gobburu et al., 1999) a dvě kontrolované studie fáze 2 u pooperačního ileu po resekci střeva, obě sponzorované společností Helsinn. První byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ověřující koncept (NCT00672074, 117 pacientů, dokončena v roce 2009, publikována jako Beck et al., 2014). Ipamorelin byl v této studii dobře snášen, nesplnil však hlavní cílový ukazatel účinnosti: doba od první dávky do tolerance standardizovaného pevného jídla se od placeba významně nelišila a ani sekundární analýzy účinnosti neprokázaly významné rozdíly. Sami autoři uvádějí jako omezení malou velikost studie a zařazení pacientů s velmi různorodými základními onemocněními. Poté následovala větší randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 s vyhledáváním dávky (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacientů, 2011 až 2014). Po jejím dokončení byl vývoj zastaven; výsledky této větší studie nebyly vloženy na ClinicalTrials.gov ani publikovány, takže největší kontrolovaný soubor údajů pro látku ipamorelin není veřejně dostupný. Ipamorelin není v žádné jurisdikci registrován jako léčivý přípravek. Údaje fáze 3, dlouhodobé údaje a studie v jiných indikacích zcela chybějí. Z této důkazní základny nelze vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti, tím méně pro neregulovaný výzkumný materiál.

Skladování a manipulace

Lyofilizované peptidy se obecně uchovávají v chladu, suchu a chráněné před světlem. Po rekonstituci se peptidové roztoky obvykle uchovávají v chladu (2-8 °C) a použijí během několika dnů, protože stabilita v roztoku je omezená. Opakované cykly zmrazení a rozmrazení jsou považovány za nevhodné. Jde o obecné pokyny pro manipulaci s lyofilizovanými peptidy, nikoli o údaje o stabilitě specifické pro produkt; pro výzkumný materiál obsahující ipamorelin nebyly publikovány údaje o stabilitě specifické pro tuto látku.

Otázky k výzkumné situaci

K čemu byl ipamorelin zkoumán ve výzkumu?

Ipamorelin byl v 90. letech 20. století charakterizován jako selektivní sekretagog růstového hormonu: původní práce zkoumala uvolňování GH v buněčných modelech a modelech potkanů a prasat a následná studie farmakokinetiku a odpověď GH u zdravých dobrovolníků. Kontrolovaný klinický program hodnotil látku ve dvou studiích fáze 2 jako prokinetikum u pooperačního ileu po resekci střeva. Dnes slouží ve výzkumu především jako farmakologický nástroj ke zkoumání selektivního uvolňování GH zprostředkovaného ghrelinovým receptorem.

Jaká je důkazní základna pro látku ipamorelin?

K dispozici je preklinická charakterizace, jedna studie u zdravých dobrovolníků a dvě placebem kontrolované studie fáze 2 u pooperačního ileu: publikovaná studie ověřující koncept se 117 pacienty, která nesplnila svůj hlavní cílový ukazatel účinnosti (dobu od první dávky do tolerance standardizovaného pevného jídla), a větší studie s vyhledáváním dávky u 320 pacientů (2011 až 2014), jejíž výsledky nebyly nikdy zveřejněny. Klinický vývoj byl následně ukončen, program fáze 3 nebyl nikdy zahájen a ipamorelin není v žádné zemi registrován jako léčivý přípravek. Z této důkazní základny nelze vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti, včetně neregulovaných produktů v oběhu.

Zdroje

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)

Mechanismus účinku

Ipamorelin se váže na receptor sekretagogů růstového hormonu (GHS-R), tentýž receptor, jehož prostřednictvím endogenní hormon ghrelin stimuluje uvolňování růstového hormonu z hypofýzy. V původní farmakologické charakterizaci (Raun et al., 1998) peptid uvolňoval růstový hormon z primárních buněk potkaní hypofýzy a v modelech potkanů a prasat s potencí a účinností srovnatelnou s GHRP-6. Rozlišujícím rysem byla selektivita: na rozdíl od GHRP-6 a GHRP-2 ipamorelin v prasečím modelu nezvyšoval hladiny ACTH a kortizolu významně nad úroveň GHRH, a to ani v dávkách výrazně vyšších než dávky účinné pro uvolňování GH. Žádný z testovaných sekretagogů, mezi něž patřil i ipamorelin, neovlivnil hladiny FSH, LH, prolaktinu ani TSH. Studie s eskalací dávky u zdravých mužských dobrovolníků (Gobburu et al., 1999) popsala po intravenózní infuzi farmakokinetiku úměrnou dávce, krátký terminální poločas přibližně 2 hodiny a jednu časově omezenou epizodu uvolňování GH.

Stav evidence

Důkazní základnu pro ipamorelin tvoří preklinická charakterizace (Raun et al., 1998), farmakokineticko-farmakodynamická studie u zdravých dobrovolníků (Gobburu et al., 1999) a dvě kontrolované studie fáze 2 u pooperačního ileu po resekci střeva, obě sponzorované společností Helsinn. První byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ověřující koncept (NCT00672074, 117 pacientů, dokončena v roce 2009, publikována jako Beck et al., 2014). Ipamorelin byl v této studii dobře snášen, nesplnil však hlavní cílový ukazatel účinnosti: doba od první dávky do tolerance standardizovaného pevného jídla se od placeba významně nelišila a ani sekundární analýzy účinnosti neprokázaly významné rozdíly. Sami autoři uvádějí jako omezení malou velikost studie a zařazení pacientů s velmi různorodými základními onemocněními. Poté následovala větší randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 s vyhledáváním dávky (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 pacientů, 2011 až 2014). Po jejím dokončení byl vývoj zastaven; výsledky této větší studie nebyly vloženy na ClinicalTrials.gov ani publikovány, takže největší kontrolovaný soubor údajů pro látku ipamorelin není veřejně dostupný. Ipamorelin není v žádné jurisdikci registrován jako léčivý přípravek. Údaje fáze 3, dlouhodobé údaje a studie v jiných indikacích zcela chybějí. Z této důkazní základny nelze vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti, tím méně pro neregulovaný výzkumný materiál.

Skladování a manipulace

Lyofilizované peptidy se obecně uchovávají v chladu, suchu a chráněné před světlem. Po rekonstituci se peptidové roztoky obvykle uchovávají v chladu (2-8 °C) a použijí během několika dnů, protože stabilita v roztoku je omezená. Opakované cykly zmrazení a rozmrazení jsou považovány za nevhodné. Jde o obecné pokyny pro manipulaci s lyofilizovanými peptidy, nikoli o údaje o stabilitě specifické pro produkt; pro výzkumný materiál obsahující ipamorelin nebyly publikovány údaje o stabilitě specifické pro tuto látku.

Otázky k výzkumné situaci

K čemu byl ipamorelin zkoumán ve výzkumu?

Ipamorelin byl v 90. letech 20. století charakterizován jako selektivní sekretagog růstového hormonu: původní práce zkoumala uvolňování GH v buněčných modelech a modelech potkanů a prasat a následná studie farmakokinetiku a odpověď GH u zdravých dobrovolníků. Kontrolovaný klinický program hodnotil látku ve dvou studiích fáze 2 jako prokinetikum u pooperačního ileu po resekci střeva. Dnes slouží ve výzkumu především jako farmakologický nástroj ke zkoumání selektivního uvolňování GH zprostředkovaného ghrelinovým receptorem.

Jaká je důkazní základna pro látku ipamorelin?

K dispozici je preklinická charakterizace, jedna studie u zdravých dobrovolníků a dvě placebem kontrolované studie fáze 2 u pooperačního ileu: publikovaná studie ověřující koncept se 117 pacienty, která nesplnila svůj hlavní cílový ukazatel účinnosti (dobu od první dávky do tolerance standardizovaného pevného jídla), a větší studie s vyhledáváním dávky u 320 pacientů (2011 až 2014), jejíž výsledky nebyly nikdy zveřejněny. Klinický vývoj byl následně ukončen, program fáze 3 nebyl nikdy zahájen a ipamorelin není v žádné zemi registrován jako léčivý přípravek. Z této důkazní základny nelze vyvozovat závěry o účinnosti ani bezpečnosti, včetně neregulovaných produktů v oběhu.

Zdroje

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)