Virkningsmekanisme

Ipamorelin binder til væksthormonsekretagogreceptoren (GHS-R), den samme receptor, hvorigennem det endogene hormon ghrelin stimulerer frigivelsen af væksthormon fra hypofysen. I den oprindelige farmakologiske karakterisering (Raun et al., 1998) frigav peptidet væksthormon fra primære hypofyseceller fra rotter og i rotte- og svinemodeller med en potens og effekt, der var sammenlignelig med GHRP-6. Det særlige var selektiviteten: I modsætning til GHRP-6 og GHRP-2 øgede ipamorelin ikke ACTH- og cortisolniveauerne i svinemodellen signifikant ud over GHRH-niveauet, selv ved doser langt over dem, der var effektive til frigivelse af GH. Ingen af de undersøgte sekretagoger, herunder ipamorelin, påvirkede niveauerne af FSH, LH, prolaktin eller TSH. Et dosiseskaleringsstudie med raske mandlige frivillige (Gobburu et al., 1999) beskrev dosisproportional farmakokinetik efter intravenøs infusion med en kort terminal halveringstid på cirka 2 timer og en enkelt, tidsbegrænset episode med GH-frigivelse.

Evidensgrundlag

Evidensen for ipamorelin består af den prækliniske karakterisering (Raun et al., 1998), et farmakokinetisk-farmakodynamisk studie med raske frivillige (Gobburu et al., 1999) og to kontrollerede fase 2-studier af postoperativ ileus efter tarmresektion, begge sponsoreret af Helsinn. Det første var et multicenter-, dobbeltblindet, placebokontrolleret proof-of-concept-studie (NCT00672074, 117 patienter, afsluttet i 2009, publiceret som Beck et al., 2014). Ipamorelin blev her godt tolereret, men nåede ikke det vigtigste effektendepunkt: Tiden fra første dosis, til patienten kunne tolerere et standardiseret fast måltid, adskilte sig ikke signifikant fra placebo, og heller ikke de sekundære effektanalyser viste signifikante forskelle. Forfatterne anfører selv som en begrænsning, at studiet var lille og omfattede patienter med meget forskellige underliggende sygdomme. Derefter fulgte et større randomiseret, placebokontrolleret fase 2-dosisfindingsstudie (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 patienter, 2011 til 2014). Udviklingen blev indstillet efter studiets afslutning; resultaterne af dette større studie blev hverken offentliggjort på ClinicalTrials.gov eller publiceret, så det største kontrollerede datasæt om ipamorelin er ikke offentligt tilgængeligt. Ipamorelin har ingen markedsføringstilladelse som lægemiddel i noget land. Fase 3-data, langtidsdata og studier ved andre indikationer mangler fuldstændigt. På dette evidensgrundlag kan der ikke drages konklusioner om effekt eller sikkerhed, navnlig ikke for ureguleret forskningsmateriale.

Opbevaring og håndtering

Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys. Efter rekonstitution opbevares peptidopløsninger typisk på køl (2-8 °C) og anvendes inden for få dage, da stabiliteten i opløsning er begrænset. Gentagne fryse-optøningscyklusser anses for uhensigtsmæssige. Dette er generelle anvisninger om håndtering af lyofiliserede peptider, ikke produktspecifikke stabilitetsdata; der er ikke publiceret stofspecifikke stabilitetsdata for ipamorelin til forskningsbrug.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Hvad er ipamorelin blevet undersøgt for inden for forskningen?

Ipamorelin blev i 1990'erne karakteriseret som et selektivt væksthormonsekretagog: Den oprindelige beskrivelse undersøgte GH-frigivelse i celle-, rotte- og svinemodeller, mens et opfølgningsstudie undersøgte farmakokinetik og GH-respons hos raske frivillige. Det kontrollerede kliniske program afprøvede stoffet i to fase 2-studier som et prokinetikum ved postoperativ ileus efter tarmresektion. I dag anvendes det inden for forskningen primært som et farmakologisk redskab til at undersøge ghrelinreceptormedieret, selektiv GH-frigivelse.

Hvordan er evidensgrundlaget for ipamorelin?

Der foreligger den prækliniske karakterisering, ét studie med raske frivillige og to placebokontrollerede fase 2-studier af postoperativ ileus: et publiceret proof-of-concept-studie med 117 patienter, som ikke nåede sit vigtigste effektendepunkt (tid fra første dosis, til patienten kunne tolerere et standardiseret fast måltid), og et større dosisfindingsstudie med 320 patienter (2011 til 2014), hvis resultater aldrig blev publiceret. Den kliniske udvikling blev derefter indstillet, et fase 3-program blev aldrig indledt, og ipamorelin er ikke godkendt som lægemiddel i noget land. På dette datagrundlag kan der ikke drages konklusioner om effekt eller sikkerhed, eksempelvis for de uregulerede produkter i omløb.

Kilder

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)

Virkningsmekanisme

Ipamorelin binder til væksthormonsekretagogreceptoren (GHS-R), den samme receptor, hvorigennem det endogene hormon ghrelin stimulerer frigivelsen af væksthormon fra hypofysen. I den oprindelige farmakologiske karakterisering (Raun et al., 1998) frigav peptidet væksthormon fra primære hypofyseceller fra rotter og i rotte- og svinemodeller med en potens og effekt, der var sammenlignelig med GHRP-6. Det særlige var selektiviteten: I modsætning til GHRP-6 og GHRP-2 øgede ipamorelin ikke ACTH- og cortisolniveauerne i svinemodellen signifikant ud over GHRH-niveauet, selv ved doser langt over dem, der var effektive til frigivelse af GH. Ingen af de undersøgte sekretagoger, herunder ipamorelin, påvirkede niveauerne af FSH, LH, prolaktin eller TSH. Et dosiseskaleringsstudie med raske mandlige frivillige (Gobburu et al., 1999) beskrev dosisproportional farmakokinetik efter intravenøs infusion med en kort terminal halveringstid på cirka 2 timer og en enkelt, tidsbegrænset episode med GH-frigivelse.

Evidensgrundlag

Evidensen for ipamorelin består af den prækliniske karakterisering (Raun et al., 1998), et farmakokinetisk-farmakodynamisk studie med raske frivillige (Gobburu et al., 1999) og to kontrollerede fase 2-studier af postoperativ ileus efter tarmresektion, begge sponsoreret af Helsinn. Det første var et multicenter-, dobbeltblindet, placebokontrolleret proof-of-concept-studie (NCT00672074, 117 patienter, afsluttet i 2009, publiceret som Beck et al., 2014). Ipamorelin blev her godt tolereret, men nåede ikke det vigtigste effektendepunkt: Tiden fra første dosis, til patienten kunne tolerere et standardiseret fast måltid, adskilte sig ikke signifikant fra placebo, og heller ikke de sekundære effektanalyser viste signifikante forskelle. Forfatterne anfører selv som en begrænsning, at studiet var lille og omfattede patienter med meget forskellige underliggende sygdomme. Derefter fulgte et større randomiseret, placebokontrolleret fase 2-dosisfindingsstudie (NCT01280344, HT-IPAM-202, 320 patienter, 2011 til 2014). Udviklingen blev indstillet efter studiets afslutning; resultaterne af dette større studie blev hverken offentliggjort på ClinicalTrials.gov eller publiceret, så det største kontrollerede datasæt om ipamorelin er ikke offentligt tilgængeligt. Ipamorelin har ingen markedsføringstilladelse som lægemiddel i noget land. Fase 3-data, langtidsdata og studier ved andre indikationer mangler fuldstændigt. På dette evidensgrundlag kan der ikke drages konklusioner om effekt eller sikkerhed, navnlig ikke for ureguleret forskningsmateriale.

Opbevaring og håndtering

Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys. Efter rekonstitution opbevares peptidopløsninger typisk på køl (2-8 °C) og anvendes inden for få dage, da stabiliteten i opløsning er begrænset. Gentagne fryse-optøningscyklusser anses for uhensigtsmæssige. Dette er generelle anvisninger om håndtering af lyofiliserede peptider, ikke produktspecifikke stabilitetsdata; der er ikke publiceret stofspecifikke stabilitetsdata for ipamorelin til forskningsbrug.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Hvad er ipamorelin blevet undersøgt for inden for forskningen?

Ipamorelin blev i 1990'erne karakteriseret som et selektivt væksthormonsekretagog: Den oprindelige beskrivelse undersøgte GH-frigivelse i celle-, rotte- og svinemodeller, mens et opfølgningsstudie undersøgte farmakokinetik og GH-respons hos raske frivillige. Det kontrollerede kliniske program afprøvede stoffet i to fase 2-studier som et prokinetikum ved postoperativ ileus efter tarmresektion. I dag anvendes det inden for forskningen primært som et farmakologisk redskab til at undersøge ghrelinreceptormedieret, selektiv GH-frigivelse.

Hvordan er evidensgrundlaget for ipamorelin?

Der foreligger den prækliniske karakterisering, ét studie med raske frivillige og to placebokontrollerede fase 2-studier af postoperativ ileus: et publiceret proof-of-concept-studie med 117 patienter, som ikke nåede sit vigtigste effektendepunkt (tid fra første dosis, til patienten kunne tolerere et standardiseret fast måltid), og et større dosisfindingsstudie med 320 patienter (2011 til 2014), hvis resultater aldrig blev publiceret. Den kliniske udvikling blev derefter indstillet, et fase 3-program blev aldrig indledt, og ipamorelin er ikke godkendt som lægemiddel i noget land. På dette datagrundlag kan der ikke drages konklusioner om effekt eller sikkerhed, eksempelvis for de uregulerede produkter i omløb.

Kilder

1. Raun et al., Eur J Endocrinol 1998DOI: 10.1530/eje.0.1390552PMID: 9849822
2. Gobburu et al., Pharm Res 1999DOI: 10.1023/a:1018955126402PMID: 10496658
3. Beck et al., Int J Colorectal Dis 2014DOI: 10.1007/s00384-014-2030-8PMID: 25331030
4. ClinicalTrials.gov NCT00672074 (phase 2, postoperative ileus, 117 patients)
5. ClinicalTrials.gov NCT01280344 (HT-IPAM-202, phase 2 dose-finding, 320 patients, no results posted)