Virkningsmekanisme
CJC-1295 uden DAC virker som agonist på receptoren for væksthormonfrigørende hormon (GHRH-R) på somatotrofe celler i hypofysens forlap. Receptorbindingen aktiverer Gs-proteinkoblede signalveje (cAMP/PKA) og stimulerer syntesen og frigivelsen af endogent væksthormon (GH), som igen stimulerer den hepatiske dannelse af IGF-1. Det strukturelle grundlag er det aktive fragment GRF(1-29) af humant GHRH; fire substitutioner (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) øger stabiliteten over for enzymatisk nedbrydning, særligt ved dipeptidylpeptidase-4. I modsætning til DAC-varianten bærer denne form ingen maleimidopropionyl-linker til kovalent binding til serumalbumin, hvorfor cirkulationstiden forbliver kort. Da somatostatin og IGF-1 fortsat udøver negativ feedback på aksen, er hypofysens pulsatile sekretionsmønster i princippet bevaret, hvilket adskiller den fra administration af eksogent GH. Bevaret pulsatilitet er imidlertid kun observeret for DAC-varianten, hvor de basale GH-niveauer samtidig steg markant (Ionescu og Frohman, 2006); der foreligger ingen sådanne data for den DAC-frie form.
Evidensgrundlag
Den publicerede humane evidens vedrører i overvejende grad ikke denne form, men den albuminbindende DAC-variant. Teichman et al. (JCEM 2006) undersøgte CJC-1295 med DAC i randomiserede, placebokontrollerede tidligfasestudier hos raske voksne og rapporterede dosisafhængige stigninger i GH og IGF-1 samt en estimeret halveringstid på 5,8 til 8,1 dage; Ionescu og Frohman (JCEM 2006) beskrev bevaret pulsatilitet af GH-sekretionen for samme stof. De prækliniske arbejder i hypofysecellekulturer og rottemodeller (Jetté et al., Endocrinology 2005) samt i GHRH-knockoutmusen (Alba et al., 2006) vedrører ligeledes det albuminbindende konjugat; Jetté et al. sammenlignede det med umodificeret hGRF(1-29), ikke med den DAC-frie tetrasubstituerede form. For selve den DAC-frie form foreligger der ingen publicerede kontrollerede forsøg på mennesker. Den ofte citerede halveringstid på omkring 30 minutter for denne kortvirkende form er ikke dokumenteret i nogen af de her citerede primærkilder; værdien målt af Teichman et al. tilhører DAC-varianten og kan ikke overføres til denne form. Der findes ingen markedsføringstilladelse i hverken EU eller USA, og stofklassen er forbudt af WADA (Memdouh et al., 2021). Data fra fase 2 og fase 3, langtidsdata om sikkerhed og endepunktsstudier mangler.
Opbevaring og håndtering
Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys i en lukket beholder. Efter rekonstitution med et egnet opløsningsmiddel opbevares opløsningen typisk kølet (2 til 8 °C) og anvendes inden for få dage. Dette er generelle anvisninger for håndtering af lyofiliserede peptider, ikke produktspecifikke stabilitetsdata.
Spørgsmål om forskningsgrundlaget
- Hvad undersøges CJC-1295 uden DAC for i forskningen?
- Fokus er væksthormonaksen: Som GHRH-analog retter stoffet sig mod hypofysens GHRH-receptor og dermed mod frigivelsen af endogent GH og den efterfølgende dannelse af IGF-1. På dette niveau undersøges især receptorbinding, stabilitet over for enzymatisk nedbrydning og sekretionsmønsteret sammenlignet med umodificeret GRF(1-29). En anden forskningslinje er af analytisk karakter og vedrører påvisning af GHRH-analoger ved dopingkontrol.
- Hvordan er evidensgrundlaget for CJC-1295 uden DAC?
- Det er begrænset og vedrører i vidt omfang en anden molekylær form. Kontrollerede humane data fra tidligfasestudier foreligger for DAC-varianten, men ikke for den DAC-frie form; de prækliniske arbejder i cellekultur og gnavermodeller, som sædvanligvis citeres sammen med den, vedrører også det albuminbindende konjugat. Der findes ingen godkendelse i EU eller USA, ingen data fra fase 3 og ingen langtidsdata om sikkerhed, hvorfor der ikke kan drages konklusioner om effekt eller sikkerhed på grundlag af denne evidens.
Kilder
- Teichman et al., J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2005-1536PMID: 16352683
- Ionescu & Frohman, J Clin Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1210/jc.2006-1702PMID: 17018654
- Jetté et al., Endocrinology 2005DOI: 10.1210/en.2004-1286PMID: 15817669
- Alba et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2006DOI: 10.1152/ajpendo.00201.2006PMID: 16822960
- Memdouh et al., Drug Test Anal 2021DOI: 10.1002/dta.3183PMID: 34665524
