VIP

Virkningsmekanisme

VIP binder til de to G-proteinkoblede receptorer VPAC1 og VPAC2 og stimulerer adenylatcyklase. Hvor tæt denne aktivitet er knyttet til peptidstrukturen, fremgår af en alaninscanning af alle 28 positioner på membraner fra celler, der udtrykker humane rekombinante receptorer (Nicole et al., 2000): Substitution af enkelte aminosyrer ved 14 af de 28 positioner øgede bindingskonstanten eller EC50-værdien ved VPAC1-receptoren mere end tidobbelt, mens modelleringen beskriver en central alfahelix fra Val5 til Asn24 med uordnede ender. Sammenligningen mellem de to receptorer var i vid udstrækning overensstemmende med undtagelse af position 11, 22 og 28; den kombinerede substitution af disse tre positioner frembragte [Ala11,22,28]VIP, den første højt selektive VPAC1-agonist. Farmakokinetisk er VIP kendetegnet ved en usædvanligt kort systemisk opholdstid: I en tidlig humanundersøgelse blev peptidet infunderet intravenøst i fire raske frivillige ved stigende doser i perioder på 30 minutter; efter infusionernes ophør faldt plasmaniveauerne efter førsteordenskinetik med en gennemsnitlig forsvindingshalveringstid på cirka ét minut, en tilsyneladende metabolisk clearance på omtrent 9 ml/kg/min og et tilsyneladende fordelingsvolumen på cirka 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Forfatterne konkluderede, at deres data ikke understøtter en rolle for VIP som cirkulerende hormon under fysiologiske forhold. Denne kinetiske profil forklarer administrationsvejene for de klinisk undersøgte præparater: Det godkendte kombinationspræparat injiceres lokalt i corpus cavernosum, mens det intravenøse COVID-19-program anvendte kontinuerlige infusioner over flere timer på tre på hinanden følgende dage (Brown et al., 2023).

Evidensgrundlag

Evidensniveauet vedrører her udelukkende den regulatoriske status for en fast kombination. Aviptadil, fællesnavnet for syntetisk VIP, blev sammen med phentolamin godkendt af den britiske Medicines Control Agency i oktober 2000 som præparatet Invicorp (Keijzers, 2001); Scottish Medicines Consortium vurderede i 2017 præparatet til begrænset anvendelse i NHS Scotland med den godkendte indikation symptomatisk behandling af erektil dysfunktion hos voksne mænd med neurogen, vaskulogen, psykogen eller blandet ætiologi. Godkendelsen omfatter hverken VIP som enkeltstof eller systemisk anvendelse: Den gælder en fast kombination af to lægemidler, som injiceres lokalt i corpus cavernosum. VIP alene er ikke godkendt som lægemiddel i noget land. Det hidtil største systemiske studie var negativt: I det randomiserede, placebokontrollerede fase 3-studie TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) af intravenøst aviptadil ved COVID-19-associeret hypoksæmisk respirationssvigt adskilte det primære endepunkt med seks kategorier på dag 90 sig ikke signifikant fra placebo i den modificerede intention-to-treat-population på 461 deltagere (odds ratio 1,11; 95 %-konfidensinterval 0,80 til 1,55; p = 0,54). Mortaliteten frem til dag 90 var 38 procent mod 36 procent (hazard ratio 1,04; 0,77 til 1,41; p = 0,78), og den uafhængige overvågningskomité anbefalede i maj 2022 at standse aviptadilarmen i studiet på grund af udsigtsløshed (Brown et al., 2023). Der mangler fortsat kontrollerede data om yderligere systemiske anvendelser og robust farmakokinetik ud over den lille undersøgelse fra 1978. Alle de nævnte resultater stammer fra studier med farmaceutisk fremstillede præparater under kontrollerede betingelser; de kan ikke bruges til at drage konklusioner om effekt eller sikkerhed for materiale til forskningsbrug.

Opbevaring og håndtering

Lyofiliserede peptider opbevares generelt køligt, tørt og beskyttet mod lys; ved langtidsopbevaring angives ofte temperaturer omkring -20 °C i litteraturen. Efter rekonstitution opbevares peptidopløsninger typisk på køl (2-8 °C) og anvendes inden for få dage, da stabiliteten i opløsning er begrænset. Gentagne fryse-optøningscyklusser anses for uhensigtsmæssige. Dette er generelle anvisninger om håndtering af lyofiliserede peptider; der foreligger ingen produktspecifikke stabilitetsdata for VIP til forskningsbrug.

Spørgsmål om forskningsgrundlaget

Er VIP godkendt som lægemiddel?

Kun i en snævert afgrænset form. Det godkendte produkt er den faste kombination af aviptadil, fællesnavnet for syntetisk VIP, og phentolamin, som i oktober 2000 fik markedsføringstilladelse i Storbritannien som Invicorp og dér injiceres lokalt i corpus cavernosum. VIP som enkeltstof og enhver systemisk anvendelse er ikke omfattet og er ikke godkendt i noget land. Det intravenøse aviptadilprogram ved COVID-19 (udviklingsnavnene RLF-100 og Zyesami) førte ikke til en godkendelse, efter at fase 3-studiet TESICO ikke viste nogen signifikant fordel i forhold til placebo.

Hvad betyder VIP's meget korte halveringstid?

I den eneste robuste humanundersøgelse af dette faldt plasmaniveauerne efter afslutningen af en intravenøs infusion hos fire frivillige med en gennemsnitlig forsvindingshalveringstid på cirka ét minut (Domschke et al., 1978). Systemisk administreret VIP forsvinder dermed fra blodet inden for få minutter, hvilket er grunden til, at de klinisk undersøgte præparater enten blev injiceret lokalt eller administreret som kontinuerlige infusioner over flere timer. For forskningen betyder det først og fremmest, at resultaterne i høj grad afhænger af administrationsvejen; datagrundlaget stammer fra et meget lille studie og understøtter ingen generelle konklusioner.

Kilder

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Aviptadil, UK approval October 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524