VIP

Μηχανισμός δράσης

Το VIP συνδέεται με τους δύο συζευγμένους με πρωτεΐνη G υποδοχείς VPAC1 και VPAC2 και διεγείρει την αδενυλική κυκλάση. Το πόσο στενά εξαρτάται αυτή η δραστικότητα από τη δομή του πεπτιδίου καταδεικνύεται από σάρωση αλανίνης και στις 28 θέσεις σε μεμβράνες κυττάρων που εξέφραζαν ανθρώπινους ανασυνδυασμένους υποδοχείς (Nicole et al., 2000): η υποκατάσταση μεμονωμένων αμινοξέων σε 14 από τις 28 θέσεις αύξησε τη σταθερά σύνδεσης ή την τιμή EC50 στον υποδοχέα VPAC1 περισσότερο από δέκα φορές, ενώ η μοντελοποίηση περιγράφει μια κεντρική α-έλικα από Val5 έως Asn24 με άτακτα άκρα. Η σύγκριση των δύο υποδοχέων ήταν σε μεγάλο βαθμό σύμφωνη, με εξαίρεση τις θέσεις 11, 22 και 28· ο συνδυασμός αυτών των τριών υποκαταστάσεων παρήγαγε το [Ala11,22,28]VIP, τον πρώτο εξαιρετικά εκλεκτικό αγωνιστή του VPAC1. Φαρμακοκινητικά, το VIP χαρακτηρίζεται από εξαιρετικά βραχύ χρόνο συστηματικής παραμονής: σε πρώιμη μελέτη σε ανθρώπους, το πεπτίδιο εγχύθηκε ενδοφλεβίως σε τέσσερις υγιείς εθελοντές σε κλιμακούμενες δόσεις για χρονικά διαστήματα 30 λεπτών· μετά το τέλος των εγχύσεων, τα επίπεδα στο πλάσμα μειώθηκαν με κινητική πρώτης τάξης και μέσο χρόνο ημίσειας εξαφάνισης περίπου ένα λεπτό, με φαινόμενη μεταβολική κάθαρση περίπου 9 ml/kg/min και φαινομενικό όγκο κατανομής περίπου 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα τους δεν υποστηρίζουν ρόλο του VIP ως κυκλοφορούσας ορμόνης υπό φυσιολογικές συνθήκες. Αυτό το κινητικό προφίλ εξηγεί τις οδούς χορήγησης των κλινικά μελετημένων σκευασμάτων: το εγκεκριμένο συνδυαστικό φαρμακευτικό προϊόν ενίεται τοπικά στο σηραγγώδες σώμα, ενώ το ενδοφλέβιο πρόγραμμα για την COVID-19 χρησιμοποίησε συνεχείς εγχύσεις διάρκειας πολλών ωρών επί τρεις διαδοχικές ημέρες (Brown et al., 2023).

Επίπεδο τεκμηρίωσης

Η βαθμίδα τεκμηρίων εδώ αφορά αποκλειστικά το ρυθμιστικό καθεστώς ενός σταθερού συνδυασμού. Η αβιπταδίλη, η διεθνής κοινόχρηστη ονομασία του συνθετικού VIP, εγκρίθηκε μαζί με τη φαιντολαμίνη από τη βρετανική Medicines Control Agency τον Οκτώβριο του 2000 ως φαρμακευτικό προϊόν Invicorp (Keijzers, 2001)· το Scottish Medicines Consortium αξιολόγησε το προϊόν το 2017 για περιορισμένη χρήση στο NHS Scotland, με εγκεκριμένη ένδειξη τη συμπτωματική θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας σε ενήλικους άνδρες νευρογενούς, αγγειογενούς, ψυχογενούς ή μικτής αιτιολογίας. Αυτή η άδεια δεν καλύπτει ούτε το VIP ως μονοσυστατική ουσία ούτε τη συστηματική χρήση: αφορά σταθερό συνδυασμό δύο φαρμάκων που ενίεται τοπικά στο σηραγγώδες σώμα. Το VIP μόνο του δεν είναι εγκεκριμένο ως φάρμακο σε καμία χώρα. Η μεγαλύτερη συστηματική μελέτη έως σήμερα είχε αρνητικό αποτέλεσμα: στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) ενδοφλέβιας αβιπταδίλης σε υποξαιμική αναπνευστική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με COVID-19, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο έξι κατηγοριών την ημέρα 90 δεν διέφερε σημαντικά από το εικονικό φάρμακο στον τροποποιημένο πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία των 461 συμμετεχόντων (λόγος πιθανοτήτων 1,11· διάστημα εμπιστοσύνης 95% 0,80 έως 1,55· p = 0,54). Η θνητότητα έως την ημέρα 90 ήταν 38% έναντι 36% (λόγος κινδύνου 1,04· 0,77 έως 1,41· p = 0,78), ενώ η ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης συνέστησε τον Μάιο του 2022 τη διακοπή του σκέλους αβιπταδίλης της μελέτης λόγω ματαιότητας (Brown et al., 2023). Εξακολουθούν να απουσιάζουν ελεγχόμενα δεδομένα για περαιτέρω συστηματικές εφαρμογές, καθώς και αξιόπιστα φαρμακοκινητικά δεδομένα πέρα από τη μικρή μελέτη του 1978. Όλα τα αναφερόμενα αποτελέσματα προέρχονται από μελέτες με φαρμακευτικά παρασκευασμένα προϊόντα υπό ελεγχόμενες συνθήκες· δεν επιτρέπουν συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια υλικού ερευνητικής ποιότητας.

Αποθήκευση και χειρισμός

Τα λυοφιλοποιημένα πεπτίδια αποθηκεύονται γενικά σε δροσερό, ξηρό περιβάλλον και προστατευμένα από το φως· για μακροχρόνια αποθήκευση, η βιβλιογραφία αναφέρει συχνά θερμοκρασίες γύρω στους -20 °C. Μετά την ανασύσταση, τα πεπτιδικά διαλύματα διατηρούνται συνήθως υπό ψύξη (2-8 °C) και χρησιμοποιούνται εντός λίγων ημερών, επειδή η σταθερότητα σε διάλυμα είναι περιορισμένη. Οι επαναλαμβανόμενοι κύκλοι κατάψυξης-απόψυξης θεωρούνται δυσμενείς. Πρόκειται για γενικές υποδείξεις χειρισμού λυοφιλοποιημένων πεπτιδίων· δεν υπάρχουν ειδικά για το προϊόν δεδομένα σταθερότητας για VIP ερευνητικής ποιότητας.

Ερωτήσεις σχετικά με την ερευνητική τεκμηρίωση

Είναι εγκεκριμένο το VIP ως φάρμακο;

Μόνο σε μια στενά οριοθετημένη μορφή. Εγκεκριμένος είναι ο σταθερός συνδυασμός αβιπταδίλης, της διεθνούς κοινόχρηστης ονομασίας του συνθετικού VIP, με φαιντολαμίνη, ο οποίος έλαβε άδεια κυκλοφορίας στο Ηνωμένο Βασίλειο ως Invicorp τον Οκτώβριο του 2000 και ενίεται εκεί τοπικά στο σηραγγώδες σώμα. Το VIP ως μονοσυστατική ουσία και κάθε συστηματική χρήση δεν καλύπτονται από αυτή την άδεια και δεν είναι εγκεκριμένα σε καμία χώρα. Το πρόγραμμα ενδοφλέβιας αβιπταδίλης για την COVID-19 (κωδικές ονομασίες ανάπτυξης RLF-100 και Zyesami) δεν οδήγησε σε έγκριση, αφού η μελέτη φάσης 3 TESICO δεν έδειξε σημαντικό όφελος έναντι εικονικού φαρμάκου.

Τι σημαίνει ο πολύ βραχύς χρόνος ημίσειας ζωής του VIP;

Στη μοναδική αξιόπιστη μελέτη σε ανθρώπους για αυτό το ζήτημα, τα επίπεδα στο πλάσμα μετά το τέλος ενδοφλέβιας έγχυσης σε τέσσερις εθελοντές μειώθηκαν με μέσο χρόνο ημίσειας εξαφάνισης περίπου ένα λεπτό (Domschke et al., 1978). Επομένως, το συστηματικά χορηγούμενο VIP εξαφανίζεται από το αίμα μέσα σε λίγα λεπτά, γι’ αυτό και τα κλινικά μελετημένα σκευάσματα είτε ενίονταν τοπικά είτε χορηγούνταν ως συνεχείς εγχύσεις διάρκειας πολλών ωρών. Για την έρευνα, αυτό σημαίνει κυρίως ότι τα αποτελέσματα εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την οδό χορήγησης· η βάση δεδομένων προέρχεται από μια πολύ μικρή μελέτη και δεν επιτρέπει γενικά συμπεράσματα.

Πηγές

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (Aviptadil, UK approval October 2000)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/phentolamine mesilate (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524