Mecanismo de acción
NAD+ es el aceptor central de electrones del metabolismo catabólico: en el ciclo redox NAD+/NADH acepta equivalentes reductores procedentes de la glucólisis, la beta-oxidación y el ciclo del ácido cítrico, y los cede en el complejo I mitocondrial de la cadena respiratoria. Además de intervenir en la química redox, NAD+ es consumido por enzimas de señalización. Las sirtuinas (SIRT1 a SIRT7, desacilasas de clase III dependientes de NAD+, con actividades enzimáticas adicionales en algunos miembros de la familia) escinden nicotinamida durante la catálisis y modulan programas dependientes de PGC-1alpha, FOXO y p53; PARP1 utiliza NAD+ para la poli-ADP-ribosilación en la respuesta al daño del ADN; las ectoenzimas CD38 y CD157, así como SARM1, hidrolizan NAD+ y reducen el reservorio celular. El reservorio se repone principalmente mediante la vía de rescate (NAMPT, NMNAT1 a NMNAT3, a partir de nicotinamida, NR y NMN) y de novo a partir de triptófano mediante la vía de la quinurenina. Esta compartimentación explica que la literatura no equipare la exposición a NAD+ extracelular con un aumento directo del reservorio intracelular.
Estado de la evidencia
Los trabajos mecanísticos in vitro y en roedores describen descenso tisular de NAD+ asociado a edad y efectos metabólicos al modificar su reservorio, por ejemplo mediante CD38. Los datos humanos controlados revisados tratan principalmente NR y NMN, no NAD+ directo. NADPARK fue un ensayo aleatorizado con doble enmascaramiento de fase 1 con NR en Parkinson para evaluar seguridad, interacción con la diana y viabilidad, no eficacia clínica. Para NAD+ intravenoso, el pequeño piloto abierto estudió metabolitos plasmáticos y urinarios durante una infusión de seis horas, con ocho participantes expuestos y tres controles de solución salina, sin enmascaramiento. No aporta una semivida general de eliminación fiable ni un resultado de eficacia clínica. Siguen abiertas la captación, degradación extracelular, relaciones dosis-respuesta y evaluación prolongada. Los datos de precursores no son intercambiables con los de NAD+, y estos informes no establecen el estatus de autorización de un producto concreto.
Preguntas sobre el estado de la investigación
- ¿Para qué se estudia NAD+ en la investigación?
- NAD+ se estudia como cofactor redox y como sustrato de enzimas que consumen NAD+, principalmente en el contexto de la función mitocondrial, el metabolismo asociado al envejecimiento, la respuesta al daño del ADN y la neurodegeneración. Un tema recurrente es el descenso del reservorio de NAD+ asociado a la edad observado en modelos tisulares y la cuestión de si puede modificarse y de qué manera. Son cuestiones mecanísticas y no permiten inferir ningún beneficio clínico.
- ¿Cuál es el estado de la evidencia sobre NAD+?
- La literatura preclínica es extensa, mientras que los datos en humanos son escasos y en gran medida indirectos: los estudios controlados se refieren sobre todo a los precursores NR y NMN, como un ensayo aleatorizado de fase 1 con NR. Para el propio NAD+ administrado por vía sistémica existe, en esencia, un único estudio piloto abierto y pequeño del metaboloma plasmático y urinario durante una infusión. De estos datos no pueden extraerse conclusiones sólidas sobre la eficacia o la seguridad, y los datos de los precursores no deben extrapolarse a NAD+.
Fuentes
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (revisión)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (revisión)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
