Toimemehhanism

NAD+ on kataboolse ainevahetuse keskne elektronide akseptor: NAD+/NADH redokstsüklis võtab vastu redutseerivaid ekvivalente glükolüüsist, beetaoksüdatsioonist ja sidrunhappe tsüklist ning vabastab need mitokondriaalse kompleksi I juures hingamisahelas. Lisaks redokskeemiale kulutavad NAD+ signaalenüümid. Sirtuiinid (SIRT1 kuni SIRT7, NAD+-sõltuvad III klassi deatsülaasid, mõnel perekonna liikmel on ka muid ensüümiaktiivsusi) lõhustavad katalüüsi käigus nikotiinamiidi ja moduleerivad PGC-1alpha-, FOXO- ja p53-sõltuvaid programme; PARP1 kasutab NAD+ polü-ADP-ribosüülimiseks DNA kahjustuse vastuses; ektoensüümid CD38 ja CD157 ning SARM1 hüdrolüüsivad NAD+ ja vähendavad rakulist varu. Varu täieneb peamiselt salvage-rajal (NAMPT, NMNAT1 kuni NMNAT3, lähtudes nikotiinamiidist, NR-ist ja NMN-ist) ning de novo trüptofaanist kynureniini raja kaudu. Just see rakusisene jaotus on põhjus, miks kirjanduses ei samastata rakuvälist NAD+ otsese rakusisese varu suurenemisega.

Tõenduse seis

Mehhanistlik alus on lai: in vitro tööd ja näriliste mudelid kirjeldavad vanusega seotud NAD+ langust kudedes ning ainevahetuslikke muutusi varu suurendamisel, näiteks CD38 pärssimisel. Inimestel puudutavad kontrollitud andmed siiski peamiselt eelühendeid NR ja NMN, mitte NAD+ ennast. NADPARK oli randomiseeritud topeltpimeda 1. faasi uuring NR-iga Parkinsoni tõve korral, mis oli suunatud ohutusele, sihtmärgiga seondumisele ja teostatavusele, mitte kliinilise tõhususe tõendamisele. Süsteemselt manustatud NAD+ kohta on üks väike avatud pilootuuring NAD+ metaboloomi kohta plasmas ja uriinis kuuetunnise infusiooni ajal, väga väikese valimiga (kaheksa osalejat infusioonirühmas, kolm füsioloogilise lahuse kontrollrühmas) ja ilma pimestamiseta. See metaboloomi uuring ei anna usaldusväärset üldist manustatud NAD+ eliminatsiooni poolväärtusaega ega kliinilise tõhususe tõendeid. Raku välise NAD+ rakuline omastamine ja lagundamise rajad, doosi ja vastuse seosed ning pikaajalised andmed on endiselt lahtised. Viidatud tööd ei sisalda 3. faasi tulemusandmeid manustatud NAD+ kohta ega kinnita ühegi konkreetse toote müügiluba. Eelühendite ja NAD+ kirjandust ei tohi omavahel samastada.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks NAD+ teadusuuringutes uuritakse?

NAD+ uuritakse redoks-kofaktorina ja NAD+ tarbivate ensüümide substraadina, peamiselt mitokondrite talitluse, vananemise ainevahetuse, DNA kahjustuse vastuse ja neurodegeneratsiooni kontekstis. Korduv teema on kudede mudelites täheldatud vanusega seotud NAD+ varu langus ja küsimus, kas ja kuidas seda mõjutada saab. Need on mehhanistlikud küsimused ega ütle midagi kliinilise kasu kohta.

Milline on NAD+ uuringute seis?

Prekliinilisi andmeid on palju, inimandmeid seevastu vähe ja need on valdavalt kaudsed: kontrollitud uuringud käsitlevad enamasti eelühendeid NR ja NMN, näiteks randomiseeritud 1. faasi uuring NR-iga. Süsteemselt manustatud NAD+ enda kohta on sisuliselt üks väike avatud pilootuuring plasma ja uriini metaboloomi kohta infusiooni ajal. Sellest ei saa teha usaldusväärseid järeldusi tõhususe ega ohutuse kohta ning eelühendite andmeid ei tohi NAD+-le üle kanda.

Allikad

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (ülevaade)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (ülevaade)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171

Toimemehhanism

NAD+ on kataboolse ainevahetuse keskne elektronide akseptor: NAD+/NADH redokstsüklis võtab vastu redutseerivaid ekvivalente glükolüüsist, beetaoksüdatsioonist ja sidrunhappe tsüklist ning vabastab need mitokondriaalse kompleksi I juures hingamisahelas. Lisaks redokskeemiale kulutavad NAD+ signaalenüümid. Sirtuiinid (SIRT1 kuni SIRT7, NAD+-sõltuvad III klassi deatsülaasid, mõnel perekonna liikmel on ka muid ensüümiaktiivsusi) lõhustavad katalüüsi käigus nikotiinamiidi ja moduleerivad PGC-1alpha-, FOXO- ja p53-sõltuvaid programme; PARP1 kasutab NAD+ polü-ADP-ribosüülimiseks DNA kahjustuse vastuses; ektoensüümid CD38 ja CD157 ning SARM1 hüdrolüüsivad NAD+ ja vähendavad rakulist varu. Varu täieneb peamiselt salvage-rajal (NAMPT, NMNAT1 kuni NMNAT3, lähtudes nikotiinamiidist, NR-ist ja NMN-ist) ning de novo trüptofaanist kynureniini raja kaudu. Just see rakusisene jaotus on põhjus, miks kirjanduses ei samastata rakuvälist NAD+ otsese rakusisese varu suurenemisega.

Tõenduse seis

Mehhanistlik alus on lai: in vitro tööd ja näriliste mudelid kirjeldavad vanusega seotud NAD+ langust kudedes ning ainevahetuslikke muutusi varu suurendamisel, näiteks CD38 pärssimisel. Inimestel puudutavad kontrollitud andmed siiski peamiselt eelühendeid NR ja NMN, mitte NAD+ ennast. NADPARK oli randomiseeritud topeltpimeda 1. faasi uuring NR-iga Parkinsoni tõve korral, mis oli suunatud ohutusele, sihtmärgiga seondumisele ja teostatavusele, mitte kliinilise tõhususe tõendamisele. Süsteemselt manustatud NAD+ kohta on üks väike avatud pilootuuring NAD+ metaboloomi kohta plasmas ja uriinis kuuetunnise infusiooni ajal, väga väikese valimiga (kaheksa osalejat infusioonirühmas, kolm füsioloogilise lahuse kontrollrühmas) ja ilma pimestamiseta. See metaboloomi uuring ei anna usaldusväärset üldist manustatud NAD+ eliminatsiooni poolväärtusaega ega kliinilise tõhususe tõendeid. Raku välise NAD+ rakuline omastamine ja lagundamise rajad, doosi ja vastuse seosed ning pikaajalised andmed on endiselt lahtised. Viidatud tööd ei sisalda 3. faasi tulemusandmeid manustatud NAD+ kohta ega kinnita ühegi konkreetse toote müügiluba. Eelühendite ja NAD+ kirjandust ei tohi omavahel samastada.

Küsimused uurimistöö kohta

Mille jaoks NAD+ teadusuuringutes uuritakse?

NAD+ uuritakse redoks-kofaktorina ja NAD+ tarbivate ensüümide substraadina, peamiselt mitokondrite talitluse, vananemise ainevahetuse, DNA kahjustuse vastuse ja neurodegeneratsiooni kontekstis. Korduv teema on kudede mudelites täheldatud vanusega seotud NAD+ varu langus ja küsimus, kas ja kuidas seda mõjutada saab. Need on mehhanistlikud küsimused ega ütle midagi kliinilise kasu kohta.

Milline on NAD+ uuringute seis?

Prekliinilisi andmeid on palju, inimandmeid seevastu vähe ja need on valdavalt kaudsed: kontrollitud uuringud käsitlevad enamasti eelühendeid NR ja NMN, näiteks randomiseeritud 1. faasi uuring NR-iga. Süsteemselt manustatud NAD+ enda kohta on sisuliselt üks väike avatud pilootuuring plasma ja uriini metaboloomi kohta infusiooni ajal. Sellest ei saa teha usaldusväärseid järeldusi tõhususe ega ohutuse kohta ning eelühendite andmeid ei tohi NAD+-le üle kanda.

Allikad

1. Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (ülevaade)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
2. Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (ülevaade)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
3. Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
4. Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
5. Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171