Vaikutusmekanismi

Bremelanotidi on melanokortiinireseptoriperheen epäselektiivinen agonisti. Vyleesin yhdysvaltalainen valmisteinformaatio kuvaa aktivoitumisen voimakkuusjärjestyksen MC1R, MC4R, MC3R, MC5R ja MC2R. Hoidossa saavutettavilla pitoisuuksilla merkittävimpiä ovat MC1R ja MC4R. MC4R:ää ilmentäviä hermosoluja on useilla keskushermoston alueilla, ja reseptorin aktivoitumista pidetään seksuaaliseen haluun liittyvän vaikutuksen mahdollisena mekanismina. Valmisteinformaatio kuitenkin toteaa nimenomaisesti, että HSDD-oireiden paranemisen mekanismi ei ole tiedossa. Melanosyyttien MC1R-aktivaatio selittää tutkimuksissa havaitun paikallisen hyperpigmentaation. Valmisteinformaation mukaan terminaalinen puoliintumisaika yksittäisen ihonalaisen tutkimusannoksen jälkeen oli noin 2,7 tuntia, vaihteluväli 1,9–4,0 tuntia, puhdistuma 6,5 l/h ja jakautumistilavuus noin 25 litraa. Molekyyli hajoaa syklisen peptidin amidisidosten hydrolyysin kautta.

Tutkimusnäytön taso

Bremelanotidin muodollinen kehitysohjelma johti hyväksyntään. Perustana oli kaksi samanlaista satunnaistettua kaksoissokkoutettua lumekontrolloitua vaiheen 3 RECONNECT-tutkimusta, NCT02333071 ja NCT02338960 (Kingsberg et al., 2019). Niihin satunnaistettiin yhteensä 1 267 ennen vaihdevuosia olevaa HSDD:tä sairastavaa naista, 635 vaikuttavan aineen ja 632 lumeen ryhmään. Sokkoutettu vaihe kesti 24 viikkoa, minkä lisäksi tutkittiin 52 viikon avointa jatkovaihetta (Simon et al., 2019). Molemmat ensisijaiset päätetapahtumat saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi, mutta keskimääräiset vaikutukset olivat maltillisia. FSFI:n halupisteet asteikolla 1,2–6,0 nousivat vaikuttavan aineen ryhmissä 0,5 ja 0,6 pistettä, lumeella 0,2 pistettä. FSDS-DAO:n kysymyksen 13 haittakokemuksen pisteet asteikolla 0–4 vähenivät 0,7 pistettä ja lumeella 0,4 pistettä. Pahoinvointi oli yleisin haitta: 40 prosenttia verrattuna lumeen 1,3 prosenttiin. Valmisteinformaatio kuvaa myös ohimeneviä verenpaineen nousuja ja vasta-aiheiksi hallitsemattoman verenpainetaudin sekä todetun sydän- ja verisuonisairauden. FDA:n hyväksyntä NDA 210557 koskee vain hankinnaista yleistynyttä HSDD:tä ennen vaihdevuosia olevilla naisilla; lähtöaineiston Drugs@FDA-tietojen mukaan haltija on Cosette Pharmaceuticals. Valmiin lääkevalmisteen tutkimustulokset eivät osoita hyötyä muissa käyttökohteissa tai osallistujaryhmissä eivätkä tutkimusmateriaalin tehoa tai turvallisuutta.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mitä PT-141:stä on tutkittu kliinisesti?

RECONNECT-ohjelman kaksi lumekontrolloitua vaiheen 3 tutkimusta koskivat ennen vaihdevuosia olevia naisia, joilla oli hankinnainen yleistynyt HSDD. Niissä tutkittiin tarpeen mukaan käytettyä ihonalaista lääkevalmistetta. FDA hyväksyi Vyleesin tämän perusteella vuonna 2019. Hyväksyntä ei kata vaihdevuodet ohittaneita naisia tai miehiä eikä tarkoita seksuaalisen suorituskyvyn parantamista. Perustutkimuksessa aine toimii etenkin keskushermoston MC4R:n tutkimusvälineenä.

Millainen PT-141:n näyttötilanne on?

Kaksi vaiheen 3 tutkimusta, 52 viikon avoin jatkovaihe ja FDA-hyväksyntä muodostavat tämän peptidiluokan sisällä melko laajan aineiston. Keskimääräiset vaikutukset olivat silti maltillisia, ja pahoinvointia esiintyi 40 prosentilla vaikuttavaa ainetta saaneista. Miesten erektiohäiriötä koskevaa intranasaalista ohjelmaa tutkittiin aiemmin kontrolloidusti, mutta se lopetettiin osittain verenpaineen nousujen vuoksi eikä johtanut hyväksyntään. Vyleesin lupa koskee rajattua käyttöaihetta ja väestöryhmää, eikä se kata tutkimusmateriaalin ominaisuuksia.

Lähteet

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, vaihe 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (avoin jatkotutkimus)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA:n hyväksyntäasiakirjat, NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesin yhdysvaltalainen valmisteinformaatio (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (katsaus melanokortiinien tutkimushistoriasta)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (miesten erektiohäiriön intranasaalinen tutkimus)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Vaikutusmekanismi

Bremelanotidi on melanokortiinireseptoriperheen epäselektiivinen agonisti. Vyleesin yhdysvaltalainen valmisteinformaatio kuvaa aktivoitumisen voimakkuusjärjestyksen MC1R, MC4R, MC3R, MC5R ja MC2R. Hoidossa saavutettavilla pitoisuuksilla merkittävimpiä ovat MC1R ja MC4R. MC4R:ää ilmentäviä hermosoluja on useilla keskushermoston alueilla, ja reseptorin aktivoitumista pidetään seksuaaliseen haluun liittyvän vaikutuksen mahdollisena mekanismina. Valmisteinformaatio kuitenkin toteaa nimenomaisesti, että HSDD-oireiden paranemisen mekanismi ei ole tiedossa. Melanosyyttien MC1R-aktivaatio selittää tutkimuksissa havaitun paikallisen hyperpigmentaation. Valmisteinformaation mukaan terminaalinen puoliintumisaika yksittäisen ihonalaisen tutkimusannoksen jälkeen oli noin 2,7 tuntia, vaihteluväli 1,9–4,0 tuntia, puhdistuma 6,5 l/h ja jakautumistilavuus noin 25 litraa. Molekyyli hajoaa syklisen peptidin amidisidosten hydrolyysin kautta.

Tutkimusnäytön taso

Bremelanotidin muodollinen kehitysohjelma johti hyväksyntään. Perustana oli kaksi samanlaista satunnaistettua kaksoissokkoutettua lumekontrolloitua vaiheen 3 RECONNECT-tutkimusta, NCT02333071 ja NCT02338960 (Kingsberg et al., 2019). Niihin satunnaistettiin yhteensä 1 267 ennen vaihdevuosia olevaa HSDD:tä sairastavaa naista, 635 vaikuttavan aineen ja 632 lumeen ryhmään. Sokkoutettu vaihe kesti 24 viikkoa, minkä lisäksi tutkittiin 52 viikon avointa jatkovaihetta (Simon et al., 2019). Molemmat ensisijaiset päätetapahtumat saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi, mutta keskimääräiset vaikutukset olivat maltillisia. FSFI:n halupisteet asteikolla 1,2–6,0 nousivat vaikuttavan aineen ryhmissä 0,5 ja 0,6 pistettä, lumeella 0,2 pistettä. FSDS-DAO:n kysymyksen 13 haittakokemuksen pisteet asteikolla 0–4 vähenivät 0,7 pistettä ja lumeella 0,4 pistettä. Pahoinvointi oli yleisin haitta: 40 prosenttia verrattuna lumeen 1,3 prosenttiin. Valmisteinformaatio kuvaa myös ohimeneviä verenpaineen nousuja ja vasta-aiheiksi hallitsemattoman verenpainetaudin sekä todetun sydän- ja verisuonisairauden. FDA:n hyväksyntä NDA 210557 koskee vain hankinnaista yleistynyttä HSDD:tä ennen vaihdevuosia olevilla naisilla; lähtöaineiston Drugs@FDA-tietojen mukaan haltija on Cosette Pharmaceuticals. Valmiin lääkevalmisteen tutkimustulokset eivät osoita hyötyä muissa käyttökohteissa tai osallistujaryhmissä eivätkä tutkimusmateriaalin tehoa tai turvallisuutta.

Kysymyksiä tutkimustilanteesta

Mitä PT-141:stä on tutkittu kliinisesti?

RECONNECT-ohjelman kaksi lumekontrolloitua vaiheen 3 tutkimusta koskivat ennen vaihdevuosia olevia naisia, joilla oli hankinnainen yleistynyt HSDD. Niissä tutkittiin tarpeen mukaan käytettyä ihonalaista lääkevalmistetta. FDA hyväksyi Vyleesin tämän perusteella vuonna 2019. Hyväksyntä ei kata vaihdevuodet ohittaneita naisia tai miehiä eikä tarkoita seksuaalisen suorituskyvyn parantamista. Perustutkimuksessa aine toimii etenkin keskushermoston MC4R:n tutkimusvälineenä.

Millainen PT-141:n näyttötilanne on?

Kaksi vaiheen 3 tutkimusta, 52 viikon avoin jatkovaihe ja FDA-hyväksyntä muodostavat tämän peptidiluokan sisällä melko laajan aineiston. Keskimääräiset vaikutukset olivat silti maltillisia, ja pahoinvointia esiintyi 40 prosentilla vaikuttavaa ainetta saaneista. Miesten erektiohäiriötä koskevaa intranasaalista ohjelmaa tutkittiin aiemmin kontrolloidusti, mutta se lopetettiin osittain verenpaineen nousujen vuoksi eikä johtanut hyväksyntään. Vyleesin lupa koskee rajattua käyttöaihetta ja väestöryhmää, eikä se kata tutkimusmateriaalin ominaisuuksia.

Lähteet

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, vaihe 3)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (avoin jatkotutkimus)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA:n hyväksyntäasiakirjat, NDA 210557 (Vyleesi, 21.06.2019)
4. Vyleesin yhdysvaltalainen valmisteinformaatio (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (katsaus melanokortiinien tutkimushistoriasta)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (miesten erektiohäiriön intranasaalinen tutkimus)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919