Vaikutusmekanismi
VIP sitoutuu VPAC1- ja VPAC2-reseptoreihin ja stimuloi adenylaattisyklaasia. Nicole ja kollegat tutkivat vuonna 2000 rakenteen merkitystä korvaamalla vuorollaan kaikki 28 aminohappopaikkaa alaniinilla ihmisen rekombinantteja reseptoreita ilmentävien solujen kalvovalmisteissa. Korvaus 14 paikassa suurensi VPAC1:n sitoutumisvakiota tai EC50-arvoa yli kymmenkertaiseksi. Mallinnus kuvasi keskellä alfaheliksin Val5:stä Asn24:ään ja epäjärjestyneet päätealueet. Kahden reseptorin tulokset vastasivat suurelta osin toisiaan lukuun ottamatta paikkoja 11, 22 ja 28. Näiden korvausten yhdistelmästä syntyi [Ala11,22,28]VIP, ensimmäinen erittäin selektiivinen VPAC1-agonisti. Domschke ja kollegat tutkivat vuonna 1978 laskimonsisäistä VIP-infuusiota neljällä terveellä vapaaehtoisella. Infuusion jälkeen plasmapitoisuus pieneni ensimmäisen kertaluvun kinetiikalla; keskimääräinen häviämisen puoliintumisaika oli noin minuutti, näennäinen metabolinen puhdistuma noin 9 ml/kg/min ja näennäinen jakautumistilavuus noin 14 ml/kg. Kirjoittajien mukaan havainnot eivät tukeneet VIP:n toimintaa verenkierrossa kulkevana hormonina fysiologisissa oloissa. Lyhyt viipymä auttaa ymmärtämään tutkittujen valmisteiden antoreittien eroja: hyväksytty yhdistelmä annetaan paikallisesti paisuvaiskudokseen, kun taas COVID-19-ohjelmassa tutkittiin useita tunteja kestäviä jatkuvia laskimoinfuusioita kolmena peräkkäisenä päivänä (Brown et al., 2023).
Tutkimusnäytön taso
Tämän profiilin näytön luokitus perustuu rajatusti kiinteän yhdistelmävalmisteen hyväksyntään. Norjan ajantasainen tuoterekisteri sisältää aviptadiilin ja fentolamiinin Invicorp-yhdistelmän. Historiallisesti Britannian Medicines Control Agency hyväksyi sen lokakuussa 2000 (Keijzers, 2001), ja Scottish Medicines Consortium arvioi vuonna 2017 sen rajattua käyttöä NHS Scotlandissa. Mainittu käyttöaihe koskee aikuisten miesten neurogeenisen, verisuoniperäisen, psykogeenisen tai sekamuotoisen erektiohäiriön oireenmukaista hoitoa. Valmiste on paikallisesti paisuvaiskudokseen annettava kahden lääkeaineen yhdistelmä; sen rekisteröinti ei ole yksittäisen VIP-tutkimustuotteen eikä muiden antoreittien tai käyttöaiheiden hyväksyntä. Suurin tässä käsitelty systeeminen tutkimus oli kielteinen: satunnaistettu lumekontrolloitu vaiheen 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) tutki laskimonsisäistä aviptadiilia COVID-19:ään liittyvässä hypokseemisessa hengitysvajauksessa. Muokatun hoitoaikeen mukaisen analyysin 461 osallistujalla päivän 90 kuusiluokkainen ensisijainen päätetapahtuma ei eronnut merkitsevästi lumeesta (vetosuhde 1,11; 95 prosentin luottamusväli 0,80–1,55; p = 0,54). Kuolleisuus 90 päivään mennessä oli 38 prosenttia ja lumeryhmässä 36 prosenttia (riskitiheyssuhde 1,04; luottamusväli 0,77–1,41; p = 0,78). Riippumaton seurantaryhmä suositteli aviptadiiliosan lopettamista tuloksettomuuden vuoksi toukokuussa 2022. Muiden systeemisten käyttökohteiden kontrolloitu näyttö ja pientä vuoden 1978 koetta laajemmat farmakokinetiikkatiedot ovat rajallisia tässä lähdeaineistossa. Lääkevalmisteiden tutkimukset eivät osoita tutkimusmateriaalin tehoa tai turvallisuutta.
Kysymyksiä tutkimustilanteesta
- Mitä VIP:tä koskeva lääkehyväksyntä kattaa?
- Norjan nykyinen rekisteri dokumentoi aviptadiilin eli synteettisen VIP:n ja fentolamiinin Invicorp-yhdistelmävalmisteen. Yhdistelmän Britannian hyväksyntää kuvattiin myös vuonna 2001 julkaistussa katsauksessa. Rekisteröinti koskee nimettyä paikallisesti paisuvaiskudokseen annettavaa lääkettä, eikä se osoita yksittäisen VIP-tutkimustuotteen hyväksyntää. COVID-19:n laskimonsisäistä aviptadiilia tutkittiin erillisessä ohjelmassa, jonka TESICO-tutkimus ei osoittanut merkitsevää hyötyä lumeeseen nähden.
- Miten VIP:n hyvin lyhyttä puoliintumisaikaa tulkitaan?
- Domschken vuoden 1978 ihmiskokeessa neljän vapaaehtoisen plasmapitoisuudet vähenivät laskimoinfuusion päätyttyä keskimäärin noin minuutin häviämispuoliintumisajalla. VIP poistui siten verestä nopeasti. Tutkituissa valmisteissa käytettiin joko paikallista antoa tai pitkäkestoista jatkuvaa infuusiota. Tutkimuksen tulos riippuu olennaisesti antoreitistä, ja neljän henkilön aineisto rajoittaa yleistämistä.
Lähteet
- Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
- Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
- Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (katsaus; aviptadiilin yhdistelmävalmisteen Britannian hyväksyntä lokakuussa 2000)PMID: 11566015
- Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadiili/fentolamiinimesilaatti (Invicorp), SMC 1284/17
- Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
- Norjan DMP: Invicorp, MT 13-9854, ajantasainen tuoterekisteri