Retatrutide : ce que montre la recherche

Le retatrutide (LY3437943) est le premier triple agoniste à activer simultanément les récepteurs GIP, GLP-1 et glucagon. Dans l'étude pivot de phase 2 publiée dans le New England Journal of Medicine (2023), les participants ayant reçu la dose la plus élevée ont obtenu une perte pondérale moyenne de -24,2 % après 48 semaines, le résultat le plus marqué publié à ce jour pour une molécule unique dans une étude randomisée contrôlée. Le retatrutide dépasse ainsi à la fois le sémaglutide (Wegovy®, environ 15 %) et le tirzépatide (Mounjaro®, environ 22 %). Le guide suivant résume six études cliniques, relie chaque affirmation à sa source PubMed et replace les résultats dans l'état actuel de la recherche. Toutes les indications se réfèrent exclusivement à la littérature de recherche préclinique et clinique ; le retatrutide n'est pas autorisé à un usage thérapeutique humain et est proposé exclusivement comme substance de recherche.

Qu'est-ce que le retatrutide et en quoi diffère-t-il du sémaglutide ?

Le retatrutide (LY3437943) est un peptide développé par Eli Lilly, unique molécule à cibler simultanément trois récepteurs incrétines : le récepteur du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIPR), le récepteur du Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1R) et le récepteur du glucagon (GCGR). Le sémaglutide, connu sous les noms commerciaux Ozempic® et Wegovy®, est un pur agoniste du récepteur GLP-1 et obtient en études de phase 3 une perte pondérale moyenne d'environ 15 %. Le tirzépatide (Mounjaro®/Zepbound®) combine agonisme GLP-1 et GIP et atteint environ 22 %. Le retatrutide complète ces deux mécanismes par celui du récepteur du glucagon, ce qui, dans des modèles précliniques, a entraîné une thermogenèse accrue et une oxydation lipidique hépatique accélérée. La première étude humaine d'Urva et al. (2022) a confirmé la sécurité et l'efficacité dose-dépendante chez des adultes en surpoids, avec un profil pharmacocinétique favorable (Lancet 2022; DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5).

Comment fonctionne le triple agonisme ?

L'avantage thérapeutique du retatrutide repose sur la synergie de trois voies de signalisation. La composante GIP stimule la sécrétion d'insuline en fonction de la glycémie et favorise, via les récepteurs adipocytaires, la lipolyse dans le tissu adipeux blanc. La libération d'insuline induite par GIP est glucose-dépendante, ce qui minimise le risque d'hypoglycémie. L'agonisme GLP-1 ralentit la vidange gastrique, renforce le signal central de satiété au niveau de l'hypothalamus et améliore la régulation glycémique postprandiale, des mécanismes déjà largement caractérisés pour les agonistes purs du récepteur GLP-1 comme le sémaglutide. La troisième composante déterminante, l'agonisme du récepteur du glucagon, augmente le métabolisme basal via la thermogenèse hépatique et accroît significativement la bêta-oxydation des acides gras dans le foie. Dans des modèles précliniques, l'activation du glucagon a réduit la teneur en graisse hépatique de plus de 80 %. Cette interaction triple explique pourquoi le retatrutide améliore, dans les études cliniques, à la fois la perte de poids et les paramètres métaboliques associés de manière nettement plus marquée que les mono ou les doubles agonistes seuls.

Que montre l'étude de phase 2 sur la perte de poids ?

L'étude pivot d'efficacité a été publiée par Jastreboff et al. (2023) dans le New England Journal of Medicine. Cet essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, a inclus 338 adultes atteints d'obésité (IMC supérieur ou égal à 30) ou en surpoids (IMC supérieur ou égal à 27 avec au moins une comorbidité liée au poids). Les participants ont reçu pendant 48 semaines du retatrutide à des doses allant de 1 mg à 12 mg en une injection sous-cutanée hebdomadaire, ou un placebo correspondant. Dans le groupe de dose la plus élevée (12 mg), la perte pondérale moyenne était de -24,2 % par rapport à la valeur initiale ; après 24 semaines seulement, cette valeur atteignait déjà -17,5 %. Particulièrement remarquable : 72 % des participants prédiabétiques ont atteint la normoglycémie. Le taux d'abandon était faible, et les effets indésirables gastro-intestinaux, principalement nausées et diarrhée, étaient majoritairement légers à modérés et transitoires (NEJM 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972).

Quels résultats existent pour le diabète de type 2 ?

Parallèlement à l'étude sur l'obésité, Rosenstock et al. (2023) ont examiné l'efficacité et la sécurité du retatrutide chez 281 adultes atteints de diabète de type 2 dans une étude de phase 2 randomisée distincte. Les résultats, publiés dans The Lancet, ont montré une réduction dose-dépendante de l'HbA1c : dans le groupe 12 mg, l'HbA1c a baissé en moyenne de 2,02 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale, la majorité des participants atteignant la valeur cible cliniquement pertinente inférieure à 7,0 %. Une perte pondérale substantielle pouvant atteindre -16,9 % a été observée simultanément, une valeur typiquement plus modeste chez les patientes et patients diabétiques de type 2 que chez les personnes obèses non diabétiques. Le profil de sécurité correspondait à celui des agonistes connus du récepteur GLP-1 ; aucune hypoglycémie sévère n'a été observée. Ces résultats prometteurs positionnent le retatrutide comme candidat au traitement simultané de l'obésité et du diabète de type 2 (Lancet 2023; DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X).

Que montre la recherche sur la stéatose hépatique (MASLD) ?

La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD, anciennement NAFLD) toucherait environ 30 % de la population mondiale et constitue un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Hartman et al. (2024) ont étudié, dans une sous-étude préspécifiée portant sur 98 participants, l'effet du retatrutide sur la teneur en graisse hépatique, mesurée par la fraction de graisse par densité protonique en IRM (MRI-PDFF). Après 48 semaines, la dose de 12 mg a réduit la teneur en graisse hépatique de -82,4 % par rapport à la valeur initiale. 86 % des participants de ce groupe de dose ont atteint une normalisation complète de la teneur en graisse hépatique en dessous de 5 %. Cet effet remarquable est largement attribué à la composante du récepteur du glucagon, qui stimule directement et puissamment l'oxydation lipidique hépatique. Aucun autre agoniste des incrétines n'a, à ce jour, montré une réduction comparable de la graisse hépatique dans une étude clinique contrôlée (Nature Medicine 2024; DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2).

Comment évolue la composition corporelle ?

Une critique fréquente de la perte pondérale induite pharmacologiquement est la perte potentielle de masse maigre, qui peut entraîner à long terme une sarcopénie et une détérioration métabolique. Pour répondre à cette question centrale, des scans corps entier DXA (absorptiométrie biénergétique à rayons X) ont été réalisés dans une sous-étude. Les résultats, publiés dans The Lancet Diabetes & Endocrinology (2025), ont montré, sous la dose la plus élevée de retatrutide, une réduction de la masse grasse totale de -26,1 %. La masse maigre a certes diminué en valeur absolue, mais elle est restée proportionnelle à la perte de poids totale, un rapport comparable au schéma observé après chirurgie bariatrique. La proportion de masse maigre par rapport au poids corporel total a ainsi augmenté en relatif. Ces données suggèrent que la perte de poids sous retatrutide provient essentiellement du tissu adipeux, ce qui renforce encore le profil métabolique global de la substance (Lancet D&E 2025; DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00092-0).

Quelles posologies ont été testées cliniquement ?

Dans l'étude de phase 1b d'Urva et al. (2022), des doses uniques de 0,5 mg à 12 mg ainsi que des doses répétées jusqu'à 12 mg par semaine ont été examinées. La demi-vie plasmatique terminale est d'environ six jours, ce qui permet une injection sous-cutanée hebdomadaire et favorise l'observance thérapeutique. Dans les études de phase 2, une augmentation progressive des doses (escalade posologique) sur 12 à 24 semaines a été appliquée afin de minimiser systématiquement les effets indésirables gastro-intestinaux. Ceux-ci sont survenus chez 35 à 63 % des participants, mais étaient majoritairement légers à modérés et dose-dépendants. Les nausées étaient le symptôme le plus fréquemment rapporté, suivies de la diarrhée et de vomissements occasionnels. Une méta-analyse systématique récente (2025), qui synthétise les données de sécurité de toutes les études antérieures, confirme le profil bénéfice-risque favorable du retatrutide pour l'ensemble des doses étudiées (Expert Rev Clin Pharmacol 2025; DOI: 10.1080/17512433.2025.2450254). À des fins de recherche, le retatrutide est disponible en dosages de 5 mg à 60 mg sous forme de poudre lyophilisée, avec une pureté supérieure ou égale à 99 % (contrôlée par HPLC) ; voir le retatrutide dans la boutique.

Questions fréquemment posées (FAQ)

Le retatrutide est-il autorisé à un usage thérapeutique ?

Non. Le retatrutide (LY3437943) est actuellement en phase 3 de développement clinique chez Eli Lilly. Aucune autorisation de la FDA, de l'EMA ou d'une autre autorité réglementaire n'a été délivrée. La substance est proposée exclusivement pour la recherche in vitro et n'est pas destinée à un usage humain. Tous les résultats cités dans ce guide proviennent d'études cliniques contrôlées sous surveillance médicale.

En quoi le retatrutide diffère-t-il du tirzépatide ?

Le tirzépatide (Mounjaro®/Zepbound®) est un double agoniste GIP/GLP-1, tandis que le retatrutide active en plus le récepteur du glucagon. Ce troisième mécanisme augmente la thermogenèse hépatique et l'oxydation des graisses, ce qui s'est traduit, dans les études cliniques, par une perte pondérale plus importante (-24,2 % contre environ 22 %) et une réduction nettement plus marquée de la teneur en graisse hépatique (-82,4 %). Les deux substances sont développées par Eli Lilly et administrées chacune en injection sous-cutanée une fois par semaine.

Comment conserver correctement le retatrutide ?

Sous forme de poudre lyophilisée, le retatrutide doit être conservé entre 2 et 8 °C (réfrigérateur), à l'abri de la lumière et de l'humidité. Après reconstitution avec de l'eau bactériostatique, il est recommandé de l'utiliser dans un délai de 28 jours sous réfrigération continue. La pureté est supérieure ou égale à 99 % (contrôlée par HPLC). Tous les lots sont livrés avec un certificat d'analyse (CoA) détaillé.

Quelles études de phase 3 sont actuellement en cours sur le retatrutide ?

Eli Lilly mène plusieurs études de phase 3 sous le nom de programme TRIUMPH. Celles-ci portent sur l'obésité (TRIUMPH-1 à TRIUMPH-4), sur le diabète de type 2 (TRIUMPH-5) ainsi que sur la MASLD/MASH (stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique). Les premiers résultats de phase 3 sont attendus pour fin 2025 ou début 2026. L'ensemble des études est enregistré sur ClinicalTrials.gov. Pour des informations actualisées, consultez la vue d'ensemble ClinicalTrials.gov sur le retatrutide.

Avertissement

Information importante : le retatrutide est un peptide de recherche et n'est pas autorisé pour un usage thérapeutique humain. Tous les résultats mentionnés dans ce guide proviennent d'études cliniques publiées et revues par les pairs et servent exclusivement à l'information scientifique. Les contenus proposés ici ne remplacent ni un conseil, ni un diagnostic, ni un traitement médical. BergdorfBio décline toute responsabilité pour des utilisations en dehors du cadre de la recherche. Avant toute utilisation dans des protocoles expérimentaux, consultez les exigences réglementaires en vigueur dans votre pays ainsi que les lignes directrices éthiques institutionnelles.

Sources et attribution

Ce guide a été rédigé le 22 mars 2026 par la rédaction scientifique de BergdorfBio et repose sur six articles originaux relus par les pairs. Toutes les références incluent des liens DOI vers les publications originales :

• Urva et al. (2022), Lancet; DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5
• Jastreboff et al. (2023), NEJM; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
• Rosenstock et al. (2023), Lancet; DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X
• Hartman et al. (2024), Nature Medicine; DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2
• Sous-étude DXA (2025), Lancet Diabetes & Endocrinology; DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00092-0
• Méta-analyse (2025), Expert Rev Clin Pharmacol; DOI: 10.1080/17512433.2025.2450254

Dernière mise à jour : 22 mars 2026. Pour toute question ou remarque, veuillez contacter notre équipe scientifique à info@bergdorf.bio.