Triple agoniste des incretines (GLP-1R/GIPR/GCGR) pour la reduction du poids face a un analogue de la GHRH a action courte (recomposition GH/IGF-1). Deux axes de recherche fondamentalement differents en comparaison directe.
Retatrutide et CJC-1295 (No DAC) poursuivent des objectifs de recherche totalement differents et ne sont pas des substances interchangeables. Le retatrutide est un triple agoniste injectable une fois par semaine sur les recepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon, qui a montre dans des etudes de phase 2 une reduction moyenne du poids pouvant atteindre 24,2 pour cent sur 48 semaines 1. Le CJC-1295 (No DAC), egalement appele Modified GRF (1-29), est un analogue de la GHRH a action courte dont la demi-vie est d'environ 30 minutes et qui vise a stimuler la liberation pulsatile d'hormone de croissance (GH) et, en aval, de l'IGF-1 4.
Triple agoniste des incretines (GLP-1R/GIPR/GCGR)
Analogue de la GHRH a action courte (Modified GRF 1-29)
Bilan energetique, poids, metabolisme du glucose
Axe GH/IGF-1, recomposition tissulaire
Recepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon
Recepteur de la GHRH de l'hypophyse
Le retatrutide est un peptide synthetique qui agit simultanement comme agoniste sur trois recepteurs : le recepteur du GLP-1, le recepteur du GIP et le recepteur du glucagon 1. Les composantes GLP-1 et GIP favorisent dans les modeles la secretion d'insuline dependante du glucose et ralentissent la vidange gastrique, ce qui entraine une reduction de la prise alimentaire. L'activation supplementaire du recepteur du glucagon distingue le retatrutide des agonistes purs du GLP-1 ou des doubles agonistes : elle est associee a une augmentation de la depense energetique et a une mobilisation accrue des lipides dans le foie 2. Cette triple action explique les effets marques sur le poids corporel et les parametres metaboliques observes dans les etudes de phase 2.
Le CJC-1295 (No DAC), designe pharmacologiquement sous le nom de Modified GRF (1-29), est un analogue raccourci et stabilise de l'hormone humaine de liberation de l'hormone de croissance (growth hormone releasing hormone, GHRH). Il se lie au recepteur de la GHRH de l'hypophyse et y stimule la liberation d'hormone de croissance endogene . Contrairement a la variante DAC, il lui manque le , qui lie la molecule a l'albumine ; de ce fait, la demi-vie n'est que d'environ 30 minutes. Cette breve fenetre d'action imite le du corps. Dans des investigations pharmacologiques, la frequence et l'amplitude physiologiques des pulses de GH sont restees preservees, tandis que les taux basaux et moyens de GH ainsi que l'IGF-1 en aval augmentaient .
Dans les etudes de phase 2, le retatrutide a ete majoritairement bien tolere ; les evenements les plus frequents etaient des troubles gastro-intestinaux dependants de la dose, le plus souvent legers a moderes, partiellement attenues par une dose d'instauration faible [1](#ref-1).
Dans les investigations pharmacologiques disponibles, le CJC-1295 (No DAC) a ete tolere sans reactions indesirables graves ; la base de donnees est toutefois limitee et concerne de petits groupes de sujets [4](#ref-4)[5](#ref-5).
En tant que triple agoniste, le retatrutide est concu pour les modeles de reduction du poids et de depense energetique, et il est etaye par des donnees de phase 2 montrant des effets marques [1](#ref-1).
Le CJC-1295 (No DAC) stimule de maniere ciblee la liberation pulsatile de GH et convient aux modeles de l'axe somatotrope, sans interferer avec le metabolisme du glucose [4](#ref-4).
Les composantes GLP-1 et GIP du retatrutide ciblent directement la secretion d'insuline dependante du glucose ; les donnees de phase 2 montrent de nettes baisses de l'HbA1c [2](#ref-2).
La breve fenetre d'action du CJC-1295 (No DAC) preserve la frequence naturelle des pulses de GH et convient donc aux etudes sur le rythme de l'hypophyse [4](#ref-4).
Non. Les deux peptides ciblent des axes de recherche totalement differents. Le retatrutide agit sur le metabolisme energetique et du glucose via les recepteurs du GLP-1, du GIP et du glucagon 1, tandis que le CJC-1295 (No DAC) cible exclusivement l'axe GH/IGF-1 via le recepteur de la GHRH 4. Un echange n'a donc de sens pour aucune problematique.
Clairement le retatrutide. Il existe plusieurs etudes randomisees et controlees par placebo de phase 2 avec des criteres solides 12. Pour le CJC-1295 (No DAC), on dispose principalement de petites investigations pharmacologiques sur la pulsatilite de la GH 4, completees par des donnees sur la variante DAC a action plus prolongee 5.
Le lie la molecule a l'albumine et prolonge la demi-vie a plusieurs jours. Sans DAC, la demi-vie n'est que d'environ 30 minutes, ce qui imite un signal court et pulsatile de la GHRH et necessite une administration plusieurs fois par jour dans les modeles de recherche .
Aucun vainqueur direct ne peut etre designe, car le retatrutide et le CJC-1295 (No DAC) couvrent deux domaines de recherche totalement distincts. Quiconque etudie des modeles metaboliques portant sur le poids, le controle du glucose ou les parametres d'organes trouvera dans le retatrutide une substance etayee par des donnees humaines de phase 2 robustes 123. Quiconque, en revanche, explore l'axe somatotrope (GH/IGF-1) et la pulsatilite hormonale physiologique se tournera vers le CJC-1295 (No DAC), qui fournit un signal de la GHRH court et proche du naturel 4. Les deux substances ne sont pas interchangeables ; le choix est determine uniquement par l'hypothese de recherche.
Le retatrutide dispose d'un niveau de preuve plus solide et est superieur pour les modeles metaboliques, le CJC-1295 (No DAC) est le seul choix pertinent pour les modeles de l'axe GH/IGF-1. Le candidat approprie depend entierement de l'objectif de recherche.
env. 6 jours (une fois par semaine)
env. 30 minutes (plusieurs fois par jour)
Une fois par semaine, par voie sous-cutanee
Une a trois fois par jour, par voie sous-cutanee
Plusieurs etudes randomisees de phase 2 (obesite, DT2)
Aucune ; etudes pharmacologiques sur la pulsatilite de la GH
jusqu'a env. 24,2 % sur 48 semaines (12 mg)
Pas un critere principal ; indirectement via la composition corporelle
Aucun mecanisme direct sur la GH/IGF-1
Augmente les taux basaux et moyens de GH ainsi que l'IGF-1
Sans objet (aucun mecanisme GH)
La secretion pulsatile de GH est preservee
Principalement gastro-intestinaux, dependants de la dose
Reactions locales, bien tolere dans les etudes pharmacologiques
Phase d'essai clinique (non approuve)
Uniquement produit chimique de recherche ; non approuve
Les mecanismes ne se recoupent pas : le retatrutide agit sur le metabolisme energetique et du glucose, le CJC-1295 (No DAC) sur l'axe somatotrope (GH/IGF-1). Une difference conceptuelle centrale reside dans la pharmacocinetique : le retatrutide mise sur un signal long et regulier avec une administration hebdomadaire, tandis que le CJC-1295 (No DAC) agit deliberement de maniere courte et pulsatile, afin de ne pas ecraser le rythme propre de la GH du corps.
Le niveau de preuve est asymetrique : pour le retatrutide, il existe plusieurs etudes humaines randomisees et controlees par placebo de phase 2 avec des criteres metaboliques solides 123. Pour le CJC-1295 (No DAC), on dispose principalement d'etudes pharmacologiques mecanistiques sur la pulsatilite de la GH 4 ; des donnees robustes sur la classe proviennent en partie d'investigations de la variante DAC a action plus prolongee 5. Une comparaison directe tete a tete des deux substances n'a jamais ete realisee, car elles repondent a des questions de recherche differentes.
Les informations mentionnees resument l'etat de la recherche publiee et ne constituent pas un avis medical. Aucune des deux substances n'est approuvee comme medicament a usage humain. Toutes les indications servent exclusivement a l'information scientifique. Reserve a la recherche uniquement. Non destine a la consommation humaine.
Comme les deux substances agissent sur des axes totalement distincts (bilan energetique vs GH/IGF-1), un protocole de recherche peut, selon l'hypothese, les utiliser separement ; remplacer l'une par l'autre n'a toutefois pas de sens.
Pas selon le meme mecanisme. Le CJC-1295 (No DAC) peut influencer la composition corporelle via une augmentation de l'axe GH/IGF-1, mais il n'a jamais ete concu dans les etudes pour viser la reduction du poids comme critere principal. Le retatrutide, en revanche, a montre des reductions du poids directes et marquees pouvant atteindre 24,2 pour cent 1.
En raison de sa courte demi-vie d'environ 30 minutes, le signal s'estompe rapidement et n'ecrase pas le rythme propre de l'hypophyse. Dans une investigation pharmacologique, la frequence et l'amplitude des pulses de GH sont restees inchangees, tandis que les taux basaux de GH et l'IGF-1 augmentaient 4.
Pour le retatrutide, les troubles gastro-intestinaux dependants de la dose comme les nausees et la diarrhee sont les mieux documentes 1. Pour le CJC-1295 (No DAC), on decrit principalement des reactions locales et des bouffees de chaleur passageres ; la base de donnees est toutefois nettement plus reduite 45.
Non. Le retatrutide est en phase d'essai clinique et n'est pas approuve ; le CJC-1295 (No DAC) est exclusivement un produit chimique de recherche sans autorisation de mise sur le marche en tant que medicament. Les deux sont reserves a la recherche uniquement.
