MOTS-c

Mécanisme d'action

MOTS-c est codé dans un court cadre de lecture ouvert du gène mitochondrial de l'ARNr 12S. Dans des modèles de culture cellulaire et des modèles animaux, le peptide interfère avec le cycle folate-méthionine ; l'inhibition rapportée de cette voie entraîne l'accumulation d'AICAR, un activateur endogène de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK). Par l'intermédiaire de cet axe AMPK, ces mêmes modèles décrivent des effets sur la captation cellulaire du glucose, la translocation de GLUT4 et le passage entre l'oxydation du glucose et celle des acides gras (Lee et al., 2015). Sous stress métabolique, tel qu'une restriction en glucose ou une charge oxydative, MOTS-c se transloque de la mitochondrie vers le noyau et se lie à des éléments de réponse antioxydante (ARE), où il corégule l'expression de gènes d'adaptation au stress avec des facteurs de transcription, notamment NRF2 et ATF1 (Kim et al., 2018). MOTS-c est en outre décrit comme un peptide induit par l'exercice, dont les concentrations augmentent dans le muscle squelettique et le plasma après une activité physique. Ces observations concernent le niveau des voies de signalisation et n'établissent aucun effet thérapeutique.

État des preuves

La base de données probantes est très largement préclinique. Des travaux in vitro ont caractérisé l'activation de l'AMPK, les effets sur le cycle folate-méthionine et la translocation nucléaire sous stress métabolique (Lee et al., 2015 ; Kim et al., 2018). Des études chez les rongeurs décrivent des effets sur l'homéostasie du glucose, la résistance à l'insuline et la masse grasse sous alimentation hypercalorique, ainsi que, chez des souris âgées, des effets sur la capacité physique et l'homéostasie musculaire (Reynolds et al., 2021). Les données chez l'humain sont jusqu'à présent presque entièrement observationnelles : les études ont mesuré les concentrations endogènes de MOTS-c, par exemple l'augmentation après un exercice aigu (Reynolds et al., 2021) ou la corrélation entre la concentration sérique et des paramètres de force musculaire dans une petite étude préliminaire (Domin et al., 2023). Aucun essai randomisé contrôlé par placebo sur l'administration de MOTS-c chez l'humain n'a été publié ; il n'existe pas de données de phase 2 ou de phase 3 ni d'autorisation réglementaire. La pharmacocinétique chez l'humain reste largement non caractérisée, et les méthodes de dosage du MOTS-c endogène sont incohérentes d'une étude à l'autre. La possibilité de transposer les résultats précliniques à l'humain demeure non résolue ; l'efficacité et la sécurité ne sont pas établies.

Conservation et manipulation

Les règles habituelles de manipulation des peptides lyophilisés s'appliquent : conserver au frais, au sec et à l'abri de la lumière dans un récipient fermé. Après reconstitution avec un solvant approprié, les solutions peptidiques sont conservées au réfrigérateur dans la pratique de laboratoire et utilisées en quelques jours ; les cycles répétés de congélation-décongélation sont généralement évités. Il s'agit d'indications génériques de manipulation des peptides lyophilisés, et non de données de stabilité spécifiques au produit.

Questions sur l'état de la recherche

Dans quels domaines MOTS-c est-il étudié en recherche ?

MOTS-c est étudié comme un peptide de signalisation codé par les mitochondries, que des modèles cellulaires et animaux associent à l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et au cycle folate-méthionine. La recherche porte sur le métabolisme du glucose, la sensibilité à l'insuline et la flexibilité métabolique, ainsi que sur la manière dont ces signaux évoluent avec l'exercice physique et le vieillissement. Un autre axe examine la translocation du peptide dans le noyau et son rôle dans la réponse cellulaire au stress.

Quel est l'état des données probantes concernant MOTS-c ?

Les données robustes proviennent de cultures cellulaires et de modèles de rongeurs ; la première description de 2015 et les travaux ultérieurs sur la translocation nucléaire et l'homéostasie musculaire sont précliniques. Chez l'humain, la recherche a jusqu'à présent principalement observé les concentrations endogènes de MOTS-c, par exemple en lien avec l'exercice physique ou la force musculaire, généralement dans de petites cohortes. Les essais contrôlés randomisés sur l'administration de MOTS-c font défaut, tout comme les données de phase 2 et de phase 3 et toute autorisation réglementaire ; aucune affirmation sur l'efficacité ou la sécurité n'est donc actuellement possible.

Sources

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399