Mehanizam djelovanja
Retatrutid (LY3437943) agonist je triju receptora spregnutih s G-proteinom u jednoj molekuli: receptora inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (GIPR), receptora glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1R) i glukagonskog receptora (GCGR). U objavljenoj farmakologiji aktivacija GLP-1R-a povezuje se s lučenjem inzulina ovisnim o glukozi i smanjenim signaliziranjem apetita preko hipotalamičkih krugova sitosti; aktivacija GIPR-a potencira lučenje inzulina i razmatra se kao mogući čimbenik ublažavanja mučnine; aktivacija GCGR-a u pretkliničkim modelima potiče hepatičku oksidaciju lipida te povećava potrošnju energije i termogenezu. Peptid nosi modifikaciju masnom kiselinom koja usporava eliminaciju; u programu faze 2 prijavljen je poluvijek od približno šest dana (oko 144 sata), što je u ispitivanjima omogućilo primjenu jedanput tjedno (Jastreboff et al., NEJM 2023). Farmakologiju receptora razvojnog spoja opisali su Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) in vitro i u životinjskim modelima.
Stanje dokaza
Objavljeni dokazi obuhvaćaju pretkliničku karakterizaciju te rane do srednje faze kliničkih ispitivanja. Coskun et al. (Cell Metabolism 2022) opisuju otkriće LY3437943, uključujući farmakologiju receptora in vitro, životinjske modele i prve kliničke podatke o provjeri koncepta. Objavljena su dva randomizirana ispitivanja faze 2: u odraslih s pretilošću Jastreboff et al. (NEJM 2023) izvijestili su o dozno ovisnim promjenama tjelesne mase tijekom 48 tjedana; kod šećerne bolesti tipa 2 Rosenstock et al. (Lancet 2023) izvijestili su o promjenama HbA1c i tjelesne mase u odnosu na placebo i dulaglutid. Program faze 3 (TRIUMPH), uključujući ispitivanje kardiovaskularnih i bubrežnih ishoda (NCT06383390), u tijeku je; rezultati nisu objavljeni. Retatrutid nije odobrilo nijedno regulatorno tijelo. Dugoročna učinkovitost, sigurnost i podnošljivost nisu utvrđene; nalazi faze 2 temelje se na ograničenim populacijama i trajanju ispitivanja te zahtijevaju potvrdu u fazi 3. U ovoj se fazi ne mogu izvoditi zaključci o terapijskoj koristi ili riziku.
Skladištenje i rukovanje
Primjenjuju se opća, dobro dokumentirana načela rukovanja liofiliziranim peptidima: čuvati na hladnom, suhom mjestu zaštićenom od svjetla. Nakon rekonstitucije otopine peptida obično se drže na hladnom (2–8 °C) i koriste tijekom ograničenog razdoblja od nekoliko dana. Ovdje nisu dokumentirani podaci o stabilnosti specifični za proizvod koji bi se odnosili na istraživački materijal s retatrutidom.
Pitanja o stanju istraživanja
- U koje se svrhe istražuje retatrutid?
- Retatrutid se istražuje u području metabolizma, ponajprije u kliničkim ispitivanjima pretilosti i šećerne bolesti tipa 2. Objavljena ispitivanja faze 2 ispitivala su tjelesnu masu i glikemijske parametre; program faze 3 koji je u tijeku (TRIUMPH) uključuje i kardiovaskularne i bubrežne ishode. S mehanističkog gledišta, istodobna aktivacija GIP-, GLP-1- i glukagonskih receptora u središtu je istraživačkog interesa.
- Kakvo je trenutačno stanje dokaza o retatrutidu?
- Postoji objavljena pretklinička karakterizacija i karakterizacija faze 1 (Coskun et al., 2022), uz dva randomizirana ispitivanja faze 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023; Rosenstock et al., Lancet 2023). Ispitivanja faze 3 su u tijeku, a njihovi rezultati još nisu objavljeni. Retatrutid nije odobreni lijek; dugoročna učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene.
Izvori
- Jastreboff et al., NEJM 2023DOI: 10.1056/NEJMoa2301972PMID: 37366315
- Coskun et al., Cell Metab 2022DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013PMID: 35985340
- Rosenstock et al., Lancet 2023DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-XPMID: 37385280
- ClinicalTrials.gov NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes, Phase 3)