Mehanizam djelovanja

Vezanje VIP-a na VPAC1 i VPAC2 potiče adenilat-ciklazu. Nicole i suradnici 2000. zamjenjivali su alaninom svih 28 položaja u peptidu, koristeći membrane stanica s ljudskim rekombinantnim receptorima. Zamjene na 14 položaja povećale su konstantu vezanja ili EC50 za VPAC1 više od deset puta. Model opisuje središnju alfa-zavojnicu od Val5 do Asn24 i neuređene završetke. Receptori su imali sličan obrazac, osim položaja 11, 22 i 28; njihova kombinirana zamjena dala je selektivni agonist [Ala11,22,28]VIP. Domschke i suradnici 1978. ispitivali su intravensku infuziju u četiri zdrava dobrovoljca. Nakon završetka infuzije koncentracija u plazmi padala je kinetikom prvog reda, s prosječnim vremenom poluraspada približno jedne minute, prividnim metaboličkim klirensom oko 9 ml/kg/min i prividnim volumenom raspodjele oko 14 ml/kg. Autori nisu smatrali da nalazi podupiru ulogu VIP-a kao cirkulirajućeg hormona u fiziološkim uvjetima. Lokalna primjena kombiniranog lijeka i višesatne infuzije u programu COVID-19 različiti su ispitivani konteksti, a ne međusobno zamjenjivi dokazi.

Stanje dokaza

Aktualni norveški registar navodi Invicorp kao kombinaciju aviptadila i fentolamina. Status se odnosi na imenovani intrakavernozni lijek, ne na samostalni VIP, druge puteve ili indikacije. Povijesno britansko odobrenje iz 2000. i procjena Scottish Medicines Consortium iz 2017. također pripadaju tom kombiniranom pripravku za erektilnu disfunkciju. U randomiziranom ispitivanju faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761), intravenski aviptadil kod hipoksemičnog respiracijskog zatajenja povezanog s COVID-19 nije značajno promijenio primarni šestokategorijski ishod 90. dana. Modificirana analiza prema namjeri liječenja uključila je 461 sudionika: omjer izgleda bio je 1,11, uz 95-postotni interval pouzdanosti 0,80 do 1,55 i p = 0,54. Smrtnost do 90. dana iznosila je 38 posto prema 36 posto, uz omjer rizika 1,04, interval 0,77 do 1,41 i p = 0,78. Neovisni odbor preporučio je zaustavljanje aviptadilskog dijela zbog izostanka očekivane koristi u svibnju 2022. Dokazi o drugim sistemskim primjenama ostaju ograničeni, kao i farmakokinetika izvan malog rada iz 1978. Nalazi farmaceutskih pripravaka ne potvrđuju učinkovitost ili sigurnost istraživačkog materijala.

Pitanja o stanju istraživanja

Na koji se pripravak odnosi odobrenje povezano s VIP-om?

Dokumentirana registracija Invicorpa odnosi se na kombinaciju aviptadila i fentolamina za lokalnu intrakavernoznu primjenu. Aktualni norveški registar potvrđuje status tog imenovanog lijeka. To nije odobrenje izoliranog VIP-istraživačkog proizvoda, sistemske primjene ili drugih indikacija. TESICO nije pokazao značajnu korist intravenskog aviptadila prema placebu.

Kako tumačiti kratki poluvijek VIP-a?

U radu iz 1978. koncentracija u plazmi četiriju dobrovoljaca nakon prestanka intravenske infuzije padala je s prosječnim vremenom poluraspada oko jedne minute. To je nalaz malog istraživanja u određenom putu primjene. Ne određuje trajanje biološkog učinka, svojstva svakog pripravka ni farmakokinetiku drugih puteva primjene.

Izvori

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (pregled; aviptadil, britansko odobrenje iz listopada 2000.)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mezilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveški DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni registar proizvoda

Mehanizam djelovanja

Vezanje VIP-a na VPAC1 i VPAC2 potiče adenilat-ciklazu. Nicole i suradnici 2000. zamjenjivali su alaninom svih 28 položaja u peptidu, koristeći membrane stanica s ljudskim rekombinantnim receptorima. Zamjene na 14 položaja povećale su konstantu vezanja ili EC50 za VPAC1 više od deset puta. Model opisuje središnju alfa-zavojnicu od Val5 do Asn24 i neuređene završetke. Receptori su imali sličan obrazac, osim položaja 11, 22 i 28; njihova kombinirana zamjena dala je selektivni agonist [Ala11,22,28]VIP. Domschke i suradnici 1978. ispitivali su intravensku infuziju u četiri zdrava dobrovoljca. Nakon završetka infuzije koncentracija u plazmi padala je kinetikom prvog reda, s prosječnim vremenom poluraspada približno jedne minute, prividnim metaboličkim klirensom oko 9 ml/kg/min i prividnim volumenom raspodjele oko 14 ml/kg. Autori nisu smatrali da nalazi podupiru ulogu VIP-a kao cirkulirajućeg hormona u fiziološkim uvjetima. Lokalna primjena kombiniranog lijeka i višesatne infuzije u programu COVID-19 različiti su ispitivani konteksti, a ne međusobno zamjenjivi dokazi.

Stanje dokaza

Aktualni norveški registar navodi Invicorp kao kombinaciju aviptadila i fentolamina. Status se odnosi na imenovani intrakavernozni lijek, ne na samostalni VIP, druge puteve ili indikacije. Povijesno britansko odobrenje iz 2000. i procjena Scottish Medicines Consortium iz 2017. također pripadaju tom kombiniranom pripravku za erektilnu disfunkciju. U randomiziranom ispitivanju faze 3 TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761), intravenski aviptadil kod hipoksemičnog respiracijskog zatajenja povezanog s COVID-19 nije značajno promijenio primarni šestokategorijski ishod 90. dana. Modificirana analiza prema namjeri liječenja uključila je 461 sudionika: omjer izgleda bio je 1,11, uz 95-postotni interval pouzdanosti 0,80 do 1,55 i p = 0,54. Smrtnost do 90. dana iznosila je 38 posto prema 36 posto, uz omjer rizika 1,04, interval 0,77 do 1,41 i p = 0,78. Neovisni odbor preporučio je zaustavljanje aviptadilskog dijela zbog izostanka očekivane koristi u svibnju 2022. Dokazi o drugim sistemskim primjenama ostaju ograničeni, kao i farmakokinetika izvan malog rada iz 1978. Nalazi farmaceutskih pripravaka ne potvrđuju učinkovitost ili sigurnost istraživačkog materijala.

Pitanja o stanju istraživanja

Na koji se pripravak odnosi odobrenje povezano s VIP-om?

Dokumentirana registracija Invicorpa odnosi se na kombinaciju aviptadila i fentolamina za lokalnu intrakavernoznu primjenu. Aktualni norveški registar potvrđuje status tog imenovanog lijeka. To nije odobrenje izoliranog VIP-istraživačkog proizvoda, sistemske primjene ili drugih indikacija. TESICO nije pokazao značajnu korist intravenskog aviptadila prema placebu.

Kako tumačiti kratki poluvijek VIP-a?

U radu iz 1978. koncentracija u plazmi četiriju dobrovoljaca nakon prestanka intravenske infuzije padala je s prosječnim vremenom poluraspada oko jedne minute. To je nalaz malog istraživanja u određenom putu primjene. Ne određuje trajanje biološkog učinka, svojstva svakog pripravka ni farmakokinetiku drugih puteva primjene.

Izvori

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001 (pregled; aviptadil, britansko odobrenje iz listopada 2000.)PMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadil/fentolamin mezilat (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norveški DMP: Invicorp, MT 13-9854, aktualni registar proizvoda