Veikimo mechanizmas

MOTS-c koduojamas trumpame atvirame mitochondrijų 12S rRNA geno skaitymo rėmelyje. Ląstelių kultūrų ir gyvūnų modeliuose peptidas veikia folato ir metionino ciklą; aprašytas šio kelio slopinimas sukelia AICAR, endogeninio AMP aktyvuojamos baltymų kinazės (AMPK) aktyvatoriaus, kaupimąsi. Per šią AMPK ašį tuose pačiuose modeliuose aprašomas poveikis ląstelių gliukozės įsisavinimui, GLUT4 translokacijai ir perėjimui tarp gliukozės bei riebalų rūgščių oksidacijos (Lee ir kt., 2015). Metabolizmo streso, pavyzdžiui, gliukozės apribojimo ar oksidacinės apkrovos, sąlygomis MOTS-c persikelia iš mitochondrijų į branduolį ir jungiasi prie antioksidacinio atsako elementų (ARE), kur kartu su transkripcijos faktoriais, įskaitant NRF2 ir ATF1, bendrai reguliuoja stresui prisitaikymo genų raišką (Kim ir kt., 2018). Be to, MOTS-c aprašomas kaip fizinio krūvio indukuojamas peptidas, kurio kiekis po fizinio aktyvumo padidėja skeleto raumenyse ir plazmoje. Šie stebėjimai susiję su signalinių kelių lygmeniu ir neįrodo terapinio poveikio.

Įrodymų būklė

Įrodymų bazė yra beveik išimtinai priešklinikinė. In vitro darbuose aprašytas AMPK aktyvavimas, poveikis folato ir metionino ciklui bei branduolio translokacija metabolizmo streso metu (Lee ir kt., 2015; Kim ir kt., 2018). Graužikų tyrimuose aprašomas poveikis gliukozės homeostazei, atsparumui insulinui ir riebalų masei esant kaloringai mitybai, o senų pelių atveju fiziniam pajėgumui ir raumenų homeostazei (Reynolds ir kt., 2021). Iki šiol žmonių duomenys yra beveik vien stebėjimų: tyrimuose matuotas endogeninis MOTS-c kiekis, pavyzdžiui, padidėjimas po ūmaus fizinio krūvio (Reynolds ir kt., 2021) arba serumo koncentracijos koreliacija su raumenų jėgos rodikliais mažame preliminariame tyrime (Domin ir kt., 2023). Nėra paskelbtų randomizuotų, placebo kontroliuojamų tyrimų, kuriuose žmonėms būtų skiriamas MOTS-c; cituojami šaltiniai nepateikia 2 ar 3 fazės rezultatų apie skiriamą MOTS-c ir nenustato konkretaus produkto registracijos. Žmonių farmakokinetika išlieka iš esmės neapibūdinta, o endogeninio MOTS-c matavimo metodai įvairiuose tyrimuose nesutampa. Ar priešklinikiniai rezultatai perkeliami žmonėms, lieka neatsakyta; veiksmingumas ir saugumas nėra įrodyti.

Klausimai apie tyrimus

Kam tyrimuose nagrinėjamas MOTS-c?

MOTS-c tiriamas kaip mitochondrijų koduojamas signalinis peptidas, kurį ląstelių ir gyvūnų modeliai sieja su AMP aktyvuojamos baltymų kinazės (AMPK) aktyvavimu ir su folato bei metionino ciklu. Tyrimai daugiausia dėmesio skiria gliukozės apykaitai, jautrumui insulinui ir metaboliniam lankstumui, taip pat tam, kaip šie signalai kinta esant fiziniam krūviui ir senėjant. Dar viena kryptis nagrinėja peptido translokaciją į branduolį ir jo vaidmenį ląstelės atsake į stresą.

Kokia yra MOTS-c įrodymų būklė?

Patikimi duomenys gaunami iš ląstelių kultūrų ir graužikų modelių; 2015 m. pirmasis aprašymas ir vėlesni darbai apie branduolio translokaciją bei raumenų homeostazę yra priešklinikiniai. Žmonėms tyrimuose iki šiol daugiausia stebėtas endogeninis MOTS-c kiekis, pavyzdžiui, susijęs su fiziniu krūviu ar raumenų jėga, paprastai mažose grupėse. Cituojami šaltiniai nepateikia randomizuotų kontroliuojamų 2 ar 3 fazės rezultatų apie skiriamą MOTS-c. Endogeninio kiekio stebėjimai neįrodo klinikinio veiksmingumo, saugumo ar tyrimų produkto registracijos.

Šaltiniai

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399

Veikimo mechanizmas

MOTS-c koduojamas trumpame atvirame mitochondrijų 12S rRNA geno skaitymo rėmelyje. Ląstelių kultūrų ir gyvūnų modeliuose peptidas veikia folato ir metionino ciklą; aprašytas šio kelio slopinimas sukelia AICAR, endogeninio AMP aktyvuojamos baltymų kinazės (AMPK) aktyvatoriaus, kaupimąsi. Per šią AMPK ašį tuose pačiuose modeliuose aprašomas poveikis ląstelių gliukozės įsisavinimui, GLUT4 translokacijai ir perėjimui tarp gliukozės bei riebalų rūgščių oksidacijos (Lee ir kt., 2015). Metabolizmo streso, pavyzdžiui, gliukozės apribojimo ar oksidacinės apkrovos, sąlygomis MOTS-c persikelia iš mitochondrijų į branduolį ir jungiasi prie antioksidacinio atsako elementų (ARE), kur kartu su transkripcijos faktoriais, įskaitant NRF2 ir ATF1, bendrai reguliuoja stresui prisitaikymo genų raišką (Kim ir kt., 2018). Be to, MOTS-c aprašomas kaip fizinio krūvio indukuojamas peptidas, kurio kiekis po fizinio aktyvumo padidėja skeleto raumenyse ir plazmoje. Šie stebėjimai susiję su signalinių kelių lygmeniu ir neįrodo terapinio poveikio.

Įrodymų būklė

Įrodymų bazė yra beveik išimtinai priešklinikinė. In vitro darbuose aprašytas AMPK aktyvavimas, poveikis folato ir metionino ciklui bei branduolio translokacija metabolizmo streso metu (Lee ir kt., 2015; Kim ir kt., 2018). Graužikų tyrimuose aprašomas poveikis gliukozės homeostazei, atsparumui insulinui ir riebalų masei esant kaloringai mitybai, o senų pelių atveju fiziniam pajėgumui ir raumenų homeostazei (Reynolds ir kt., 2021). Iki šiol žmonių duomenys yra beveik vien stebėjimų: tyrimuose matuotas endogeninis MOTS-c kiekis, pavyzdžiui, padidėjimas po ūmaus fizinio krūvio (Reynolds ir kt., 2021) arba serumo koncentracijos koreliacija su raumenų jėgos rodikliais mažame preliminariame tyrime (Domin ir kt., 2023). Nėra paskelbtų randomizuotų, placebo kontroliuojamų tyrimų, kuriuose žmonėms būtų skiriamas MOTS-c; cituojami šaltiniai nepateikia 2 ar 3 fazės rezultatų apie skiriamą MOTS-c ir nenustato konkretaus produkto registracijos. Žmonių farmakokinetika išlieka iš esmės neapibūdinta, o endogeninio MOTS-c matavimo metodai įvairiuose tyrimuose nesutampa. Ar priešklinikiniai rezultatai perkeliami žmonėms, lieka neatsakyta; veiksmingumas ir saugumas nėra įrodyti.

Klausimai apie tyrimus

Kam tyrimuose nagrinėjamas MOTS-c?

MOTS-c tiriamas kaip mitochondrijų koduojamas signalinis peptidas, kurį ląstelių ir gyvūnų modeliai sieja su AMP aktyvuojamos baltymų kinazės (AMPK) aktyvavimu ir su folato bei metionino ciklu. Tyrimai daugiausia dėmesio skiria gliukozės apykaitai, jautrumui insulinui ir metaboliniam lankstumui, taip pat tam, kaip šie signalai kinta esant fiziniam krūviui ir senėjant. Dar viena kryptis nagrinėja peptido translokaciją į branduolį ir jo vaidmenį ląstelės atsake į stresą.

Kokia yra MOTS-c įrodymų būklė?

Patikimi duomenys gaunami iš ląstelių kultūrų ir graužikų modelių; 2015 m. pirmasis aprašymas ir vėlesni darbai apie branduolio translokaciją bei raumenų homeostazę yra priešklinikiniai. Žmonėms tyrimuose iki šiol daugiausia stebėtas endogeninis MOTS-c kiekis, pavyzdžiui, susijęs su fiziniu krūviu ar raumenų jėga, paprastai mažose grupėse. Cituojami šaltiniai nepateikia randomizuotų kontroliuojamų 2 ar 3 fazės rezultatų apie skiriamą MOTS-c. Endogeninio kiekio stebėjimai neįrodo klinikinio veiksmingumo, saugumo ar tyrimų produkto registracijos.

Šaltiniai

1. Lee et al., Cell Metab 2015DOI: 10.1016/j.cmet.2015.02.009PMID: 25738459
2. Kim et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.06.008PMID: 29983246
3. Reynolds et al., Nat Commun 2021DOI: 10.1038/s41467-020-20790-0PMID: 33473109
4. Domin et al., Int J Mol Sci 2023DOI: 10.3390/ijms241914951PMID: 37834399