Veikimo mechanizmas

Heffernan ir kolegos naudojo nutukusias ir liesas peles, kad tirtų lipidų apykaitą ir su receptoriais susijusius klausimus. Viename darbe buvo atlikti GH receptorių tyrimai ir nustatyta, kad tiriamam AOD-9604 poveikiui nereikėjo receptoriaus sąveikos, kuri būdinga nepažeistam augimo hormonui. Kitame darbe buvo nagrinėjama beta-3 adrenerginių receptorių raiška ir nokautinės pelės, nurodant į šį kelią kaip atsako modelio dalį. Tai apibūdina eksperimentinę priklausomybę, o ne įrodytą molekulinį taikinį žmonėms. Vėlesnis FDA mokslinis vertinimas išlaikė neapibrėžtumą dėl taikinio. Todėl šių stebėjimų apibūdinimas kaip nusistovėjusio, selektyvaus žmogaus riebalų deginimo mechanizmo viršytų tyrimų rezultatus.

Įrodymų būklė

Stier ir kolegos (2013) pranešė apie apibendrintus saugumo ir toleravimo stebėjimus iš šešių randomizuotų dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis, naudojant intraveninius arba geriamuosius tiriamuosius preparatus. Jų pranešime pateikti laboratoriniai ir nepageidaujamų reiškinių duomenys, įskaitant ankstyvuosius klinikinius duomenis, tačiau jis neįrodo bendros svorio mažinimo naudos. Aiškinant būtina atsižvelgti į kūrėjo dalyvavimą, nepilną kai kurių rezultatų pateikimą bei skirtingus preparatus ir tyrimo būdus. FDA 2024 m. mokslinis vertinimas nustatė, kad įrodymų apie veiksmingumą nutukimo atveju nepakanka, įskaitant didesnį tyrimą, kuriame reikšmingas svorio mažėjimas, palyginti su placebu, nebuvo parodytas. Jis taip pat nurodė saugumo informacijos ir medžiagos apibūdinimo trūkumus. Palankūs gyvūnų rezultatai ir pasirinkti toleravimo stebėjimai negali būti sujungiami į veiksmingo svorio valdymo, ilgalaikio saugumo ar skirtingai suformuluotų medžiagų lygiavertiškumo įrodymą.

Klausimai apie tyrimus

Ar AOD-9604 yra natūralus HGH fragmentas 176-191?

Ne. AOD-9604 identifikuojamas kaip Tyr-hGH(177-191) su pridėtu N-galo tirozinu. Natūralus 176-191, natūralus 177-191 ir modifikuoti fragmentai yra atskiros tapatybės. Panašus pavadinimas nepadaro jų tyrimų ar klinikinės plėtros duomenų tarpusavyje pakeičiamų.

Ar graužikų metabolizmo rezultatai įrodo naudą žmonėms?

Jie apibūdina pelių atsaką tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis. Norint nustatyti veiksmingumą žmonėms, reikia tinkamo klinikinio tyrimo ir jo rezultato. FDA peržiūrėti klinikiniai įrodymai neįrodė veiksmingumo nutukimo atveju, todėl gyvūnų rezultatai negali pakeisti trūkstamo žmogaus svorio mažėjimo rezultato.

Ar apibendrinti toleravimo duomenys gali būti laikomi saugumo įrodymu?

Ne. Jie susiję su pasirinktais stebėjimais apibrėžtuose tyrimuose ir apima nepageidaujamus reiškinius. Ribotas duomenų pateikimas, kūrėjo dalyvavimas ir preparato ar būdo skirtumai riboja aiškinimą. Nei tam tikrų antikūnų nebuvimas, nei palankus laboratorinis rezultatas neįrodo bendro saugumo kitai medžiagai ar kitomis sąlygomis.

Šaltiniai

1. Heffernan et al., Int J Obes Relat Metab Disord 2001DOI: 10.1038/sj.ijo.0801740PMID: 11673763
2. Heffernan et al., Endocrinology 2001DOI: 10.1210/endo.142.12.8522PMID: 11713213
3. Stier et al., J Endocrinol Metab 2013DOI: 10.4021/jem157w
4. FDA, AOD-9604 mokslinis vertinimas, PCAC skaidrės 2024

Veikimo mechanizmas

Heffernan ir kolegos naudojo nutukusias ir liesas peles, kad tirtų lipidų apykaitą ir su receptoriais susijusius klausimus. Viename darbe buvo atlikti GH receptorių tyrimai ir nustatyta, kad tiriamam AOD-9604 poveikiui nereikėjo receptoriaus sąveikos, kuri būdinga nepažeistam augimo hormonui. Kitame darbe buvo nagrinėjama beta-3 adrenerginių receptorių raiška ir nokautinės pelės, nurodant į šį kelią kaip atsako modelio dalį. Tai apibūdina eksperimentinę priklausomybę, o ne įrodytą molekulinį taikinį žmonėms. Vėlesnis FDA mokslinis vertinimas išlaikė neapibrėžtumą dėl taikinio. Todėl šių stebėjimų apibūdinimas kaip nusistovėjusio, selektyvaus žmogaus riebalų deginimo mechanizmo viršytų tyrimų rezultatus.

Įrodymų būklė

Stier ir kolegos (2013) pranešė apie apibendrintus saugumo ir toleravimo stebėjimus iš šešių randomizuotų dvigubai aklų placebo kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis, naudojant intraveninius arba geriamuosius tiriamuosius preparatus. Jų pranešime pateikti laboratoriniai ir nepageidaujamų reiškinių duomenys, įskaitant ankstyvuosius klinikinius duomenis, tačiau jis neįrodo bendros svorio mažinimo naudos. Aiškinant būtina atsižvelgti į kūrėjo dalyvavimą, nepilną kai kurių rezultatų pateikimą bei skirtingus preparatus ir tyrimo būdus. FDA 2024 m. mokslinis vertinimas nustatė, kad įrodymų apie veiksmingumą nutukimo atveju nepakanka, įskaitant didesnį tyrimą, kuriame reikšmingas svorio mažėjimas, palyginti su placebu, nebuvo parodytas. Jis taip pat nurodė saugumo informacijos ir medžiagos apibūdinimo trūkumus. Palankūs gyvūnų rezultatai ir pasirinkti toleravimo stebėjimai negali būti sujungiami į veiksmingo svorio valdymo, ilgalaikio saugumo ar skirtingai suformuluotų medžiagų lygiavertiškumo įrodymą.

Klausimai apie tyrimus

Ar AOD-9604 yra natūralus HGH fragmentas 176-191?

Ne. AOD-9604 identifikuojamas kaip Tyr-hGH(177-191) su pridėtu N-galo tirozinu. Natūralus 176-191, natūralus 177-191 ir modifikuoti fragmentai yra atskiros tapatybės. Panašus pavadinimas nepadaro jų tyrimų ar klinikinės plėtros duomenų tarpusavyje pakeičiamų.

Ar graužikų metabolizmo rezultatai įrodo naudą žmonėms?

Jie apibūdina pelių atsaką tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis. Norint nustatyti veiksmingumą žmonėms, reikia tinkamo klinikinio tyrimo ir jo rezultato. FDA peržiūrėti klinikiniai įrodymai neįrodė veiksmingumo nutukimo atveju, todėl gyvūnų rezultatai negali pakeisti trūkstamo žmogaus svorio mažėjimo rezultato.

Ar apibendrinti toleravimo duomenys gali būti laikomi saugumo įrodymu?

Ne. Jie susiję su pasirinktais stebėjimais apibrėžtuose tyrimuose ir apima nepageidaujamus reiškinius. Ribotas duomenų pateikimas, kūrėjo dalyvavimas ir preparato ar būdo skirtumai riboja aiškinimą. Nei tam tikrų antikūnų nebuvimas, nei palankus laboratorinis rezultatas neįrodo bendro saugumo kitai medžiagai ar kitomis sąlygomis.

Šaltiniai

1. Heffernan et al., Int J Obes Relat Metab Disord 2001DOI: 10.1038/sj.ijo.0801740PMID: 11673763
2. Heffernan et al., Endocrinology 2001DOI: 10.1210/endo.142.12.8522PMID: 11713213
3. Stier et al., J Endocrinol Metab 2013DOI: 10.4021/jem157w
4. FDA, AOD-9604 mokslinis vertinimas, PCAC skaidrės 2024