Veikimo mechanizmas

Bremelanotid yra neselektyvus melanokortino receptorių šeimos agonistas. Pagal JAV informacinį lapelį (Vyleesi USPI, 12.1 skyrius) jis aktyvuoja kelis receptorių potipius stiprumo tvarka MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, o gydomosiomis koncentracijomis reikšmingiausias yra surišimas su MC1R ir MC4R. MC4R ekspresuojantys neuronai randami daugelyje centrinės nervų sistemos sričių, o MC4R aktyvacija laikoma kandidatiniu mechanizmu, paaiškinančiu stebėtą poveikį seksualiniam potraukiui; informaciniame lapelyje vis dėlto aiškiai nurodyta, kad mechanizmas, kuriuo medžiaga mažina HSDD simptomus, nežinomas. MC1R aktyvacija melanocituose paaiškina tyrimuose stebėtą židinio hiperpigmentaciją. Farmakokinetikoje informacinis lapelis (12.3 skyrius) po vienkartinės poodinės dozės nurodo terminalinę pusėjimo trukmę apie 2,7 valandos (intervalas nuo 1,9 iki 4,0 valandos), klirensą 6,5 l/h ir pasiskirstymo tūrį apie 25 l; molekulė skaidoma hidrolizuojant ciklinio peptido amidines jungtis.

Įrodymų būklė

Bremelanotid buvo kuriamas oficialioje klinikinėje programoje iki registracijos. Pagrindą sudarė du identiški atsitiktinių imčių, dvigubai akli, placebu kontroliuojami 3 fazės tyrimai RECONNECT programoje (NCT02333071 ir NCT02338960; Kingsberg et al., 2019), kuriuose iš viso dalyvavo 1 267 atsitiktinai atrinktos premenopauzinės moterys su HSDD (635 aktyvus gydymas, 632 placebas) 24 savaičių dvigubai akloje fazėje ir 52 savaičių atviroje pratęsimo fazėje (Simon et al., 2019). Abi pirminės baigtys abiejuose tyrimuose pasiektos statistiškai reikšmingai, tačiau vidutiniai poveikiai buvo vidutinio dydžio: FSFI potraukio balas (skalė nuo 1,2 iki 6,0) aktyvaus gydymo metu vidutiniškai pakilo 0,5 ir 0,6 balo, palyginti su 0,2 placebo grupėje, o FSDS-DAO Q13 distreso balas (skalė nuo 0 iki 4) sumažėjo 0,7 ir 0,4 balo. Pykinimas buvo dažniausia nepageidaujama reakcija: 40 procentų, palyginti su 1,3 procento placebo grupėje; informaciniame lapelyje papildomai aprašomi trumpalaikiai kraujospūdžio padidėjimai po kiekvienos dozės ir nurodomos nekontroliuojama hipertenzija bei žinoma širdies ir kraujagyslių liga kaip kontraindikacijos. FDA registracija (NDA 210557, 2019 metų birželio 21 d.) taikoma tik įgytam, generalizuotam HSDD premenopauzinėms moterims, o pagal Drugs@FDA šiuo metu ją turi Cosette Pharmaceuticals. Visi šie duomenys gauti su galutiniu farmaciniu produktu kontroliuojamų tyrimų sąlygomis; jų negalima perkelti į kitus vartojimo kontekstus, kitas populiacijas ar nereguliuojamą tyrimų medžiagą.

Klausimai apie tyrimus

Kam klinikiniuose tyrimuose buvo tiriamas PT-141 (bremelanotid)?

Bremelanotid buvo tirtas RECONNECT programoje dviejuose identiškuose placebu kontroliuojamuose 3 fazės tyrimuose su premenopauzinėmis moterimis, turinčiomis įgytą, generalizuotą hipoaktyvaus seksualinio potraukio sutrikimą (HSDD); kiekviename tyrime buvo taikomas po oda susileidžiamas preparatas pagal poreikį prieš numatomą seksualinę veiklą. Tuo pagrindu FDA 2019 metais suteikė registraciją kaip Vyleesi. Registracija aiškiai netaikoma po menopauzės esančioms moterims ar vyrams ir nėra skirta seksualiniam pajėgumui didinti. Be to, tyrimuose medžiaga naudojama kaip priemonė melanokortino receptoriams, ypač MC4R centrinėje nervų sistemoje, tirti.

Kokia yra PT-141 tyrimų padėtis?

Turint du baigtus 3 fazės tyrimus, 52 savaičių atvirą pratęsimo tyrimą ir FDA registraciją, duomenų bazė šios klasės peptidui yra palyginti plati. Tuo pačiu metu vidutiniai poveikio dydžiai pagrindiniuose tyrimuose buvo vidutinio dydžio, o pykinimas pasireiškė 40 procentų gydytų dalyvių. Vyrų atveju bremelanotid buvo tirtas ankstesnėje intranazalinio vartojimo programoje dėl erektilinės disfunkcijos atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamuose tyrimuose (pavyzdžiui, Safarinejad ir Hosseini, 2008); ta programa buvo nutraukta, iš dalies dėl kraujospūdžio padidėjimų, ir niekada neprivedė prie registracijos. Todėl vyrams registracijos nėra, o Vyleesi registracija yra reguliacinis teiginys apie siaurai apibrėžtą indikaciją ir populiaciją; duomenų negalima perkelti į kitus vartojimo kontekstus ar nereguliuojamą tyrimų medžiagą.

Šaltiniai

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3 fazė)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (atviras pratęsimo tyrimas)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA registracijos dokumentai, NDA 210557 (Vyleesi, 2019 m. birželio 21 d.)
4. Vyleesi, JAV informacinis lapelis (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (melanokortino tyrimų istorijos apžvalga)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalinis tyrimas su vyrais, turinčiais erektilinę disfunkciją)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Veikimo mechanizmas

Bremelanotid yra neselektyvus melanokortino receptorių šeimos agonistas. Pagal JAV informacinį lapelį (Vyleesi USPI, 12.1 skyrius) jis aktyvuoja kelis receptorių potipius stiprumo tvarka MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, o gydomosiomis koncentracijomis reikšmingiausias yra surišimas su MC1R ir MC4R. MC4R ekspresuojantys neuronai randami daugelyje centrinės nervų sistemos sričių, o MC4R aktyvacija laikoma kandidatiniu mechanizmu, paaiškinančiu stebėtą poveikį seksualiniam potraukiui; informaciniame lapelyje vis dėlto aiškiai nurodyta, kad mechanizmas, kuriuo medžiaga mažina HSDD simptomus, nežinomas. MC1R aktyvacija melanocituose paaiškina tyrimuose stebėtą židinio hiperpigmentaciją. Farmakokinetikoje informacinis lapelis (12.3 skyrius) po vienkartinės poodinės dozės nurodo terminalinę pusėjimo trukmę apie 2,7 valandos (intervalas nuo 1,9 iki 4,0 valandos), klirensą 6,5 l/h ir pasiskirstymo tūrį apie 25 l; molekulė skaidoma hidrolizuojant ciklinio peptido amidines jungtis.

Įrodymų būklė

Bremelanotid buvo kuriamas oficialioje klinikinėje programoje iki registracijos. Pagrindą sudarė du identiški atsitiktinių imčių, dvigubai akli, placebu kontroliuojami 3 fazės tyrimai RECONNECT programoje (NCT02333071 ir NCT02338960; Kingsberg et al., 2019), kuriuose iš viso dalyvavo 1 267 atsitiktinai atrinktos premenopauzinės moterys su HSDD (635 aktyvus gydymas, 632 placebas) 24 savaičių dvigubai akloje fazėje ir 52 savaičių atviroje pratęsimo fazėje (Simon et al., 2019). Abi pirminės baigtys abiejuose tyrimuose pasiektos statistiškai reikšmingai, tačiau vidutiniai poveikiai buvo vidutinio dydžio: FSFI potraukio balas (skalė nuo 1,2 iki 6,0) aktyvaus gydymo metu vidutiniškai pakilo 0,5 ir 0,6 balo, palyginti su 0,2 placebo grupėje, o FSDS-DAO Q13 distreso balas (skalė nuo 0 iki 4) sumažėjo 0,7 ir 0,4 balo. Pykinimas buvo dažniausia nepageidaujama reakcija: 40 procentų, palyginti su 1,3 procento placebo grupėje; informaciniame lapelyje papildomai aprašomi trumpalaikiai kraujospūdžio padidėjimai po kiekvienos dozės ir nurodomos nekontroliuojama hipertenzija bei žinoma širdies ir kraujagyslių liga kaip kontraindikacijos. FDA registracija (NDA 210557, 2019 metų birželio 21 d.) taikoma tik įgytam, generalizuotam HSDD premenopauzinėms moterims, o pagal Drugs@FDA šiuo metu ją turi Cosette Pharmaceuticals. Visi šie duomenys gauti su galutiniu farmaciniu produktu kontroliuojamų tyrimų sąlygomis; jų negalima perkelti į kitus vartojimo kontekstus, kitas populiacijas ar nereguliuojamą tyrimų medžiagą.

Klausimai apie tyrimus

Kam klinikiniuose tyrimuose buvo tiriamas PT-141 (bremelanotid)?

Bremelanotid buvo tirtas RECONNECT programoje dviejuose identiškuose placebu kontroliuojamuose 3 fazės tyrimuose su premenopauzinėmis moterimis, turinčiomis įgytą, generalizuotą hipoaktyvaus seksualinio potraukio sutrikimą (HSDD); kiekviename tyrime buvo taikomas po oda susileidžiamas preparatas pagal poreikį prieš numatomą seksualinę veiklą. Tuo pagrindu FDA 2019 metais suteikė registraciją kaip Vyleesi. Registracija aiškiai netaikoma po menopauzės esančioms moterims ar vyrams ir nėra skirta seksualiniam pajėgumui didinti. Be to, tyrimuose medžiaga naudojama kaip priemonė melanokortino receptoriams, ypač MC4R centrinėje nervų sistemoje, tirti.

Kokia yra PT-141 tyrimų padėtis?

Turint du baigtus 3 fazės tyrimus, 52 savaičių atvirą pratęsimo tyrimą ir FDA registraciją, duomenų bazė šios klasės peptidui yra palyginti plati. Tuo pačiu metu vidutiniai poveikio dydžiai pagrindiniuose tyrimuose buvo vidutinio dydžio, o pykinimas pasireiškė 40 procentų gydytų dalyvių. Vyrų atveju bremelanotid buvo tirtas ankstesnėje intranazalinio vartojimo programoje dėl erektilinės disfunkcijos atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamuose tyrimuose (pavyzdžiui, Safarinejad ir Hosseini, 2008); ta programa buvo nutraukta, iš dalies dėl kraujospūdžio padidėjimų, ir niekada neprivedė prie registracijos. Todėl vyrams registracijos nėra, o Vyleesi registracija yra reguliacinis teiginys apie siaurai apibrėžtą indikaciją ir populiaciją; duomenų negalima perkelti į kitus vartojimo kontekstus ar nereguliuojamą tyrimų medžiagą.

Šaltiniai

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3 fazė)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (atviras pratęsimo tyrimas)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA registracijos dokumentai, NDA 210557 (Vyleesi, 2019 m. birželio 21 d.)
4. Vyleesi, JAV informacinis lapelis (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (melanokortino tyrimų istorijos apžvalga)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazalinis tyrimas su vyrais, turinčiais erektilinę disfunkciją)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919