Darbības mehānisms

Bremelanotīds ir neselektīvs melanokortīna receptoru saimes agonists. Saskaņā ar ASV lietošanas instrukciju (Vyleesi USPI, 12.1. sadaļa) tas aktivizē vairākus receptoru apakštipus potences secībā MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, un terapeitiskās koncentrācijās nozīmīgākā ir saistīšanās ar MC1R un MC4R. MC4R ekspresējoši neironi atrodas daudzos centrālās nervu sistēmas reģionos, un MC4R aktivācija tiek uzskatīta par kandidātmehānismu novērotajai iedarbībai uz seksuālo vēlmi; lietošanas instrukcija tomēr skaidri norāda, ka mehānisms, ar kuru viela mazina HSDD simptomus, nav zināms. MC1R aktivācija melanocītos izskaidro pētījumos novēroto fokālo hiperpigmentāciju. Farmakokinētikā lietošanas instrukcija (12.3. sadaļa) pēc vienreizējas zemādas devas norāda terminālo pussabrukšanas laiku aptuveni 2,7 stundas (diapazons 1,9 līdz 4,0 stundas), klīrensu 6,5 l/h un izkliedes tilpumu aptuveni 25 l; molekula tiek sadalīta, hidrolizējot cikliskā peptīda amīdsaites.

Pierādījumu stāvoklis

Bremelanotīds tika izstrādāts oficiālā klīniskā programmā līdz reģistrācijai. Pamatā bija divi identiski, randomizēti, dubultakli, ar placebo kontrolēti 3. fāzes pētījumi programmā RECONNECT (NCT02333071 un NCT02338960; Kingsberg et al., 2019) ar kopumā 1 267 randomizētām premenopauzes sievietēm ar HSDD (635 aktīvā ārstēšana, 632 placebo) 24 nedēļu dubultaklajā fāzē un 52 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē (Simon et al., 2019). Abi līdzprimārie iznākumi abos pētījumos tika sasniegti statistiski nozīmīgi, taču vidējie efekti bija mēreni: FSFI vēlmes rādītājs (skala no 1,2 līdz 6,0) aktīvās ārstēšanas laikā pieauga vidēji par 0,5 un 0,6 punktiem salīdzinājumā ar 0,2 placebo grupā, savukārt FSDS-DAO Q13 distress rādītājs (skala no 0 līdz 4) samazinājās par 0,7 pret 0,4 punktiem. Slikta dūša bija visbiežākā nevēlamā reakcija: 40 procentos pret 1,3 procentiem placebo grupā; lietošanas instrukcija papildus apraksta īslaicīgu asinsspiediena paaugstināšanos pēc katras devas un kā kontrindikācijas norāda nekontrolētu hipertensiju un zināmas sirds un asinsvadu slimības. FDA reģistrācija (NDA 210557, 2019. gada 21. jūnijs) attiecas tikai uz iegūtu, ģeneralizētu HSDD premenopauzes sievietēm, un saskaņā ar Drugs@FDA to pašlaik pieder Cosette Pharmaceuticals. Visi šie dati iegūti ar gatavu farmaceitisko produktu kontrolētos pētījumu apstākļos; tos nevar attiecināt uz citiem lietošanas kontekstiem, citām populācijām vai neregulētu pētniecības materiālu.

Jautājumi par pētniecību

Kam klīniskos pētījumos tika pētīts PT-141 (bremelanotīds)?

Bremelanotīds tika pārbaudīts programmā RECONNECT divos identiskos ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar premenopauzes sievietēm ar iegūtu, ģeneralizētu hipoaktīva seksuālās vēlmes traucējumu (HSDD), katrā pētījumā lietojot pēc vajadzības zemādas pašinjicēšanu pirms plānotas seksuālās aktivitātes. Uz šī pamata FDA 2019. gadā piešķīra reģistrāciju kā Vyleesi. Reģistrācija nepārprotami neattiecas uz sievietēm pēc menopauzes vai vīriešiem un nav paredzēta seksuālās veiktspējas uzlabošanai. Turklāt pētījumos viela kalpo kā instruments melanokortīna receptoru, jo īpaši MC4R centrālajā nervu sistēmā, pētīšanai.

Kāda ir pētījumu situācija par PT-141?

Ar diviem pabeigtiem 3. fāzes pētījumiem, 52 nedēļu atklātu pagarinājuma pētījumu un FDA reģistrāciju pierādījumu bāze šīs klases peptīdam ir salīdzinoši plaša. Vienlaikus vidējie efekta lielumi pamatpētījumos bija mēreni, un slikta dūša radās 40 procentos ārstēto dalībnieku. Vīriešiem bremelanotīds tika pārbaudīts agrākā intranazālas lietošanas programmā erektilās disfunkcijas dēļ randomizētos, ar placebo kontrolētos pētījumos (piemēram, Safarinejad un Hosseini, 2008); šī programma tika pārtraukta, tostarp asinsspiediena paaugstināšanās dēļ, un nekad nenoveda pie reģistrācijas. Tāpēc vīriešiem reģistrācijas nav, un Vyleesi reģistrācija ir regulatīvs apgalvojums par šauri definētu indikāciju un populāciju; datus nevar attiecināt uz citiem lietošanas kontekstiem vai neregulētu pētniecības materiālu.

Avoti

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3. fāze)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (atklāts pagarinājuma pētījums)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA reģistrācijas dokumenti, NDA 210557 (Vyleesi, 2019. gada 21. jūnijs)
4. Vyleesi, ASV lietošanas instrukcija (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (melanokortīna pētniecības vēstures pārskats)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazāls pētījums vīriešiem ar erektilo disfunkciju)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919

Darbības mehānisms

Bremelanotīds ir neselektīvs melanokortīna receptoru saimes agonists. Saskaņā ar ASV lietošanas instrukciju (Vyleesi USPI, 12.1. sadaļa) tas aktivizē vairākus receptoru apakštipus potences secībā MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R, un terapeitiskās koncentrācijās nozīmīgākā ir saistīšanās ar MC1R un MC4R. MC4R ekspresējoši neironi atrodas daudzos centrālās nervu sistēmas reģionos, un MC4R aktivācija tiek uzskatīta par kandidātmehānismu novērotajai iedarbībai uz seksuālo vēlmi; lietošanas instrukcija tomēr skaidri norāda, ka mehānisms, ar kuru viela mazina HSDD simptomus, nav zināms. MC1R aktivācija melanocītos izskaidro pētījumos novēroto fokālo hiperpigmentāciju. Farmakokinētikā lietošanas instrukcija (12.3. sadaļa) pēc vienreizējas zemādas devas norāda terminālo pussabrukšanas laiku aptuveni 2,7 stundas (diapazons 1,9 līdz 4,0 stundas), klīrensu 6,5 l/h un izkliedes tilpumu aptuveni 25 l; molekula tiek sadalīta, hidrolizējot cikliskā peptīda amīdsaites.

Pierādījumu stāvoklis

Bremelanotīds tika izstrādāts oficiālā klīniskā programmā līdz reģistrācijai. Pamatā bija divi identiski, randomizēti, dubultakli, ar placebo kontrolēti 3. fāzes pētījumi programmā RECONNECT (NCT02333071 un NCT02338960; Kingsberg et al., 2019) ar kopumā 1 267 randomizētām premenopauzes sievietēm ar HSDD (635 aktīvā ārstēšana, 632 placebo) 24 nedēļu dubultaklajā fāzē un 52 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē (Simon et al., 2019). Abi līdzprimārie iznākumi abos pētījumos tika sasniegti statistiski nozīmīgi, taču vidējie efekti bija mēreni: FSFI vēlmes rādītājs (skala no 1,2 līdz 6,0) aktīvās ārstēšanas laikā pieauga vidēji par 0,5 un 0,6 punktiem salīdzinājumā ar 0,2 placebo grupā, savukārt FSDS-DAO Q13 distress rādītājs (skala no 0 līdz 4) samazinājās par 0,7 pret 0,4 punktiem. Slikta dūša bija visbiežākā nevēlamā reakcija: 40 procentos pret 1,3 procentiem placebo grupā; lietošanas instrukcija papildus apraksta īslaicīgu asinsspiediena paaugstināšanos pēc katras devas un kā kontrindikācijas norāda nekontrolētu hipertensiju un zināmas sirds un asinsvadu slimības. FDA reģistrācija (NDA 210557, 2019. gada 21. jūnijs) attiecas tikai uz iegūtu, ģeneralizētu HSDD premenopauzes sievietēm, un saskaņā ar Drugs@FDA to pašlaik pieder Cosette Pharmaceuticals. Visi šie dati iegūti ar gatavu farmaceitisko produktu kontrolētos pētījumu apstākļos; tos nevar attiecināt uz citiem lietošanas kontekstiem, citām populācijām vai neregulētu pētniecības materiālu.

Jautājumi par pētniecību

Kam klīniskos pētījumos tika pētīts PT-141 (bremelanotīds)?

Bremelanotīds tika pārbaudīts programmā RECONNECT divos identiskos ar placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos ar premenopauzes sievietēm ar iegūtu, ģeneralizētu hipoaktīva seksuālās vēlmes traucējumu (HSDD), katrā pētījumā lietojot pēc vajadzības zemādas pašinjicēšanu pirms plānotas seksuālās aktivitātes. Uz šī pamata FDA 2019. gadā piešķīra reģistrāciju kā Vyleesi. Reģistrācija nepārprotami neattiecas uz sievietēm pēc menopauzes vai vīriešiem un nav paredzēta seksuālās veiktspējas uzlabošanai. Turklāt pētījumos viela kalpo kā instruments melanokortīna receptoru, jo īpaši MC4R centrālajā nervu sistēmā, pētīšanai.

Kāda ir pētījumu situācija par PT-141?

Ar diviem pabeigtiem 3. fāzes pētījumiem, 52 nedēļu atklātu pagarinājuma pētījumu un FDA reģistrāciju pierādījumu bāze šīs klases peptīdam ir salīdzinoši plaša. Vienlaikus vidējie efekta lielumi pamatpētījumos bija mēreni, un slikta dūša radās 40 procentos ārstēto dalībnieku. Vīriešiem bremelanotīds tika pārbaudīts agrākā intranazālas lietošanas programmā erektilās disfunkcijas dēļ randomizētos, ar placebo kontrolētos pētījumos (piemēram, Safarinejad un Hosseini, 2008); šī programma tika pārtraukta, tostarp asinsspiediena paaugstināšanās dēļ, un nekad nenoveda pie reģistrācijas. Tāpēc vīriešiem reģistrācijas nav, un Vyleesi reģistrācija ir regulatīvs apgalvojums par šauri definētu indikāciju un populāciju; datus nevar attiecināt uz citiem lietošanas kontekstiem vai neregulētu pētniecības materiālu.

Avoti

1. Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019 (RECONNECT, 3. fāze)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500PMID: 31599840
2. Simon et al., Obstet Gynecol 2019 (atklāts pagarinājuma pētījums)DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514PMID: 31599847
3. FDA reģistrācijas dokumenti, NDA 210557 (Vyleesi, 2019. gada 21. jūnijs)
4. Vyleesi, ASV lietošanas instrukcija (FDA, 2019)
5. Hadley & Dorr, Peptides 2006 (melanokortīna pētniecības vēstures pārskats)DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029PMID: 16412534
6. Safarinejad & Hosseini, J Urol 2008 (intranazāls pētījums vīriešiem ar erektilo disfunkciju)DOI: 10.1016/j.juro.2007.10.063PMID: 18206919