Darbības mehānisms

VIP saistās ar diviem ar G olbaltumvielu saistītajiem receptoriem VPAC1 un VPAC2 un tur stimulē adenilāta ciklāzi. Cik cieši šī aktivitāte ir atkarīga no peptīda struktūras, parāda alanīna skenēšana visās 28 pozīcijās uz šūnu membrānām, kas ekspresē cilvēka rekombinantos receptorus (Nicole et al., 2000): atsevišķu aminoskābju aizstāšana 14 no 28 pozīcijām vairāk nekā desmitkārtīgi palielināja saistīšanās konstanti vai EC50 vērtību VPAC1 receptorā, savukārt modelēšana apraksta centrālu alfa spirāli no Val5 līdz Asn24 ar nesakārtotiem galiem. Abu receptoru salīdzinājums bija lielākoties saskaņots, izņemot 11., 22. un 28. pozīciju; apvienojot šīs trīs aizstāšanas, tika iegūts [Ala11,22,28]VIP, pirmais augsti selektīvais VPAC1 agonists. Farmakokinētiski VIP raksturo ārkārtīgi īss sistēmiskais uzturēšanās laiks: agrīnā pētījumā cilvēkiem peptīds tika infūzēts intravenozi četriem veseliem brīvprātīgajiem pieaugošās devās 30 minūšu periodos; pēc infūziju beigām plazmas līmeņi samazinājās pēc pirmās kārtas kinētikas, vidējais izzušanas pussabrukšanas laiks bija aptuveni viena minūte, šķietamais metaboliskais klīrenss aptuveni 9 ml/kg/min un šķietamais izkliedes tilpums aptuveni 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autori secināja, ka viņu dati neatbalsta VIP lomu kā cirkulējošam hormonam fizioloģiskos apstākļos. Šis mazais intravenozais pētījums nav farmakokinētiska atsauce intrakavemosajam Invicorp. Kombinētās zāles un intravenozais aviptadila pētījums COVID-19 gadījumā (Brown et al., 2023) ietver dažādas formas, ievadīšanas ceļus un klīniskos jautājumus.

Pierādījumu stāvoklis

Pierādījumu līmenis šeit attiecas tikai uz fiksētas kombinācijas regulatīvo statusu. Norvēģijas pašreizējā produktu reģistrā ir norādīts Invicorp, fiksēta aviptadila un fentolamīna kombinācija. Vēsturisks pārskats ziņo par atļauju Apvienotajā Karalistē 2000. gada oktobrī (Keijzers, 2001); 2017. gadā Scottish Medicines Consortium novērtēja šo produktu ierobežotai lietošanai NHS Scotland ietvaros ar licencētu indikāciju erektilās disfunkcijas simptomātiskai ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem ar neirogēnu, vaskulogēnu, psihogēnu vai jauktu etioloģiju. Šī atļauja neaptver ne VIP kā atsevišķu vielu, ne sistēmisku lietošanu: tā attiecas uz fiksētu divu zāļu kombināciju, kas tiek ievadīta lokāli kavernozajā ķermenī. Šī produkta specifiskā reģistrācija nenosaka izolēta VIP vai citu pētītu ceļu un indikāciju atļaujas statusu. Lielākais sistēmiskais pētījums līdz šim bija negatīvs: randomizētā, ar placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) ar intravenozu aviptadilu ar COVID-19 saistītas hipoksēmiskas elpošanas mazspējas gadījumā primārais sešu kategoriju mērķa rādītājs 90. dienā būtiski neatšķīrās no placebo modificētajā nodoma ārstēt populācijā ar 461 dalībnieku (izredžu attiecība 1,11; 95 procentu ticamības intervāls no 0,80 līdz 1,55; p = 0,54). Mirstība līdz 90. dienai bija 38 procenti pret 36 procentiem (riska attiecība 1,04; no 0,77 līdz 1,41; p = 0,78), un neatkarīgā uzraudzības padome 2022. gada maijā ieteica pārtraukt aviptadila pētījuma daļu bezperspektivitātes dēļ (Brown et al., 2023). Kontrolētu datu par turpmāku sistēmisku lietošanu un stabilas farmakokinētikas ārpus mazā 1978. gada pētījuma joprojām trūkst. Visi šeit minētie rezultāti iegūti pētījumos ar farmaceitiski ražotiem produktiem kontrolētos apstākļos; tos nevar pārnest uz pētniecības kvalitātes materiāla efektivitāti vai drošumu.

Jautājumi par pētniecību

Vai VIP ir apstiprināts kā zāles?

Norvēģijas pašreizējā produktu reģistrā ir norādīts Invicorp, fiksēta aviptadila, kas ir sintētiskā VIP nepatentētais nosaukums, un fentolamīna kombinācija. Vēsturisks pārskats arī ziņo par atļauju Apvienotajā Karalistē 2000. gada oktobrī. Reģistrācija attiecas uz minētajām intrakavemosajām kombinētajām zālēm, nevis uz izolētu VIP pētniecības materiālu vai sistēmiskām indikācijām. Ar COVID-19 saistītas elpošanas mazspējas gadījumā intravenozais TESICO pētījums neatrada nozīmīgu ieguvumu salīdzinājumā ar placebo; šis klīniskais rezultāts ir atsevišķs no Invicorp reģistrācijas.

Ko nozīmē ļoti īsais VIP pussabrukšanas laiks?

Domschke et al. (1978) pētīja intravenozu VIP četriem veseliem brīvprātīgajiem un ziņoja par vidējo plazmas izzušanas pussabrukšanas laiku aptuveni vienu minūti pēc infūzijas beigām. Tā ir maza pētījuma atsauce, kas saistīta ar konkrētu ievadīšanas ceļu, nevis universāla konstante vai intrakavemosā Invicorp vērtība. Dažādām formām, ceļiem un paraugu ņemšanas metodēm vajadzīgi savi pierādījumi; šie mērījumi nevar noteikt konkrēta pētniecības produkta kinētiku.

Avoti

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, aviptadila pārskats; vēsturiska Apvienotās Karalistes kombinācijas atļauja 2000. gada oktobrīPMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadils/fentolamīna mesilāts (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norvēģijas DMP: Invicorp, MT 13-9854, pašreizējais produktu reģistrs

Darbības mehānisms

VIP saistās ar diviem ar G olbaltumvielu saistītajiem receptoriem VPAC1 un VPAC2 un tur stimulē adenilāta ciklāzi. Cik cieši šī aktivitāte ir atkarīga no peptīda struktūras, parāda alanīna skenēšana visās 28 pozīcijās uz šūnu membrānām, kas ekspresē cilvēka rekombinantos receptorus (Nicole et al., 2000): atsevišķu aminoskābju aizstāšana 14 no 28 pozīcijām vairāk nekā desmitkārtīgi palielināja saistīšanās konstanti vai EC50 vērtību VPAC1 receptorā, savukārt modelēšana apraksta centrālu alfa spirāli no Val5 līdz Asn24 ar nesakārtotiem galiem. Abu receptoru salīdzinājums bija lielākoties saskaņots, izņemot 11., 22. un 28. pozīciju; apvienojot šīs trīs aizstāšanas, tika iegūts [Ala11,22,28]VIP, pirmais augsti selektīvais VPAC1 agonists. Farmakokinētiski VIP raksturo ārkārtīgi īss sistēmiskais uzturēšanās laiks: agrīnā pētījumā cilvēkiem peptīds tika infūzēts intravenozi četriem veseliem brīvprātīgajiem pieaugošās devās 30 minūšu periodos; pēc infūziju beigām plazmas līmeņi samazinājās pēc pirmās kārtas kinētikas, vidējais izzušanas pussabrukšanas laiks bija aptuveni viena minūte, šķietamais metaboliskais klīrenss aptuveni 9 ml/kg/min un šķietamais izkliedes tilpums aptuveni 14 ml/kg (Domschke et al., 1978). Autori secināja, ka viņu dati neatbalsta VIP lomu kā cirkulējošam hormonam fizioloģiskos apstākļos. Šis mazais intravenozais pētījums nav farmakokinētiska atsauce intrakavemosajam Invicorp. Kombinētās zāles un intravenozais aviptadila pētījums COVID-19 gadījumā (Brown et al., 2023) ietver dažādas formas, ievadīšanas ceļus un klīniskos jautājumus.

Pierādījumu stāvoklis

Pierādījumu līmenis šeit attiecas tikai uz fiksētas kombinācijas regulatīvo statusu. Norvēģijas pašreizējā produktu reģistrā ir norādīts Invicorp, fiksēta aviptadila un fentolamīna kombinācija. Vēsturisks pārskats ziņo par atļauju Apvienotajā Karalistē 2000. gada oktobrī (Keijzers, 2001); 2017. gadā Scottish Medicines Consortium novērtēja šo produktu ierobežotai lietošanai NHS Scotland ietvaros ar licencētu indikāciju erektilās disfunkcijas simptomātiskai ārstēšanai pieaugušiem vīriešiem ar neirogēnu, vaskulogēnu, psihogēnu vai jauktu etioloģiju. Šī atļauja neaptver ne VIP kā atsevišķu vielu, ne sistēmisku lietošanu: tā attiecas uz fiksētu divu zāļu kombināciju, kas tiek ievadīta lokāli kavernozajā ķermenī. Šī produkta specifiskā reģistrācija nenosaka izolēta VIP vai citu pētītu ceļu un indikāciju atļaujas statusu. Lielākais sistēmiskais pētījums līdz šim bija negatīvs: randomizētā, ar placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā TESICO (ACTIV-3b, NCT04843761) ar intravenozu aviptadilu ar COVID-19 saistītas hipoksēmiskas elpošanas mazspējas gadījumā primārais sešu kategoriju mērķa rādītājs 90. dienā būtiski neatšķīrās no placebo modificētajā nodoma ārstēt populācijā ar 461 dalībnieku (izredžu attiecība 1,11; 95 procentu ticamības intervāls no 0,80 līdz 1,55; p = 0,54). Mirstība līdz 90. dienai bija 38 procenti pret 36 procentiem (riska attiecība 1,04; no 0,77 līdz 1,41; p = 0,78), un neatkarīgā uzraudzības padome 2022. gada maijā ieteica pārtraukt aviptadila pētījuma daļu bezperspektivitātes dēļ (Brown et al., 2023). Kontrolētu datu par turpmāku sistēmisku lietošanu un stabilas farmakokinētikas ārpus mazā 1978. gada pētījuma joprojām trūkst. Visi šeit minētie rezultāti iegūti pētījumos ar farmaceitiski ražotiem produktiem kontrolētos apstākļos; tos nevar pārnest uz pētniecības kvalitātes materiāla efektivitāti vai drošumu.

Jautājumi par pētniecību

Vai VIP ir apstiprināts kā zāles?

Norvēģijas pašreizējā produktu reģistrā ir norādīts Invicorp, fiksēta aviptadila, kas ir sintētiskā VIP nepatentētais nosaukums, un fentolamīna kombinācija. Vēsturisks pārskats arī ziņo par atļauju Apvienotajā Karalistē 2000. gada oktobrī. Reģistrācija attiecas uz minētajām intrakavemosajām kombinētajām zālēm, nevis uz izolētu VIP pētniecības materiālu vai sistēmiskām indikācijām. Ar COVID-19 saistītas elpošanas mazspējas gadījumā intravenozais TESICO pētījums neatrada nozīmīgu ieguvumu salīdzinājumā ar placebo; šis klīniskais rezultāts ir atsevišķs no Invicorp reģistrācijas.

Ko nozīmē ļoti īsais VIP pussabrukšanas laiks?

Domschke et al. (1978) pētīja intravenozu VIP četriem veseliem brīvprātīgajiem un ziņoja par vidējo plazmas izzušanas pussabrukšanas laiku aptuveni vienu minūti pēc infūzijas beigām. Tā ir maza pētījuma atsauce, kas saistīta ar konkrētu ievadīšanas ceļu, nevis universāla konstante vai intrakavemosā Invicorp vērtība. Dažādām formām, ceļiem un paraugu ņemšanas metodēm vajadzīgi savi pierādījumi; šie mērījumi nevar noteikt konkrēta pētniecības produkta kinētiku.

Avoti

1. Domschke et al., Gut 1978DOI: 10.1136/gut.19.11.1049PMID: 730072
2. Nicole et al., J Biol Chem 2000DOI: 10.1074/jbc.M002325200PMID: 10801840
3. Keijzers, Curr Opin Investig Drugs 2001, aviptadila pārskats; vēsturiska Apvienotās Karalistes kombinācijas atļauja 2000. gada oktobrīPMID: 11566015
4. Scottish Medicines Consortium 2017: aviptadils/fentolamīna mesilāts (Invicorp), SMC 1284/17
5. Brown et al., Lancet Respir Med 2023 (TESICO, ACTIV-3b, NCT04843761)DOI: 10.1016/S2213-2600(23)00147-9PMID: 37348524
6. Norvēģijas DMP: Invicorp, MT 13-9854, pašreizējais produktu reģistrs