Механизам на дејство
NAD+ е централниот акцептор на електрони во катаболниот метаболизам: во редокс-циклусот NAD+/NADH прима редукциски еквиваленти од гликолизата, бета-оксидацијата и циклусот на лимонската киселина и повторно ги предава на митохондрискиот комплекс I од дишната верига. Освен во редокс-хемијата, NAD+ го трошат и сигнални ензими. Сиртуините (SIRT1 до SIRT7, деацилази од класа III зависни од NAD+, при што одредени членови на фамилијата имаат дополнителни ензимски активности) при катализата отцепуваат никотинамид и, меѓу другото, модулираат програми зависни од PGC-1alpha, FOXO и p53; PARP1 го користи NAD+ за поли-ADP-рибозилација при одговорот на оштетување на ДНК; ектоензимите CD38 и CD157, како и SARM1, хидролизираат NAD+ и го намалуваат клеточниот базен. Базенот се надополнува главно преку патот на рециклирање (NAMPT, NMNAT1 до NMNAT3, тргнувајќи од никотинамид, NR и NMN) и de novo од триптофан преку кинуренинскиот пат. Поради оваа компартментализација, литературата изложеноста на вонклеточен NAD+ не ја изедначува со директно зголемување на внатреклеточниот базен.
Состојба на доказите
Механистичката основа вклучува клетки и глодачи, со промени на ткивниот NAD+ поврзани со стареењето и метаболички ефекти од зголемување на клеточниот базен, на пример преку CD38. Кај луѓето контролираните податоци главно ги испитуваат прекурсорите NR и NMN, а не самиот NAD+. NADPARK беше рандомизирана двојно слепа студија на NR од фаза 1 при Паркинсонова болест, наменета за безбедност, изводливост и дејство на целта, а не за потврда на клиничка ефикасност. Мал отворен интравенски пилот со NAD+ ги следеше плазматските и уринските метаболити при шестчасовна инфузија, со осум учесници во активната група и три во групата со физиолошки раствор, без заслепување. Не дава веродостоен општ елиминациски полуживот на внесениот NAD+ или доказ за клиничка корист. Клеточниот внес, разградувањето на вонклеточниот NAD+, односите меѓу изложеноста и одговорот и долгорочните исходи остануваат отворени. NR, NMN и NAD+ не се заменливи докази, а истражувачките извештаи не потврдуваат одобрение на одреден производ.
Прашања за истражувањето
- За кои цели се истражува NAD+?
- NAD+ се истражува како редокс-кофактор и како супстрат на ензими што го трошат NAD+, пред сè во контекст на митохондриската функција, метаболизмот на стареењето, одговорот на оштетување на ДНК и невродегенерацијата. Тема што се повторува е падот на базенот на NAD+ поврзан со стареењето, забележан во ткивни модели, и прашањето дали и како може да се влијае врз него. Тие се механистички прашања и не кажуваат ништо за клиничката корист.
- Каква е состојбата на доказите за NAD+?
- Претклиничката литература е обемна, додека податоците кај луѓето се оскудни и во голема мера индиректни: контролираните студии главно ги опфаќаат прекурсорите NR и NMN, на пример рандомизирана студија на NR од фаза 1. За самиот системски применет NAD+ во суштина постои едно мало отворено пилот-истражување на метаболомот на плазмата и урината при инфузија. Од него не можат да се изведат цврсти заклучоци за ефикасноста или безбедноста, а податоците за прекурсорите не смеат да се пренесуваат на NAD+.
Извори
- Rajman, Chwalek, Sinclair, Cell Metab 2018 (преглед)DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011PMID: 29514064
- Yoshino, Baur, Imai, Cell Metab 2018 (преглед)DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002PMID: 29249689
- Brakedal et al., Cell Metab 2022 (NADPARK)DOI: 10.1016/j.cmet.2022.02.001PMID: 35235774
- Tarrago et al., Cell Metab 2018DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.016PMID: 29719225
- Grant et al., Front Aging Neurosci 2019DOI: 10.3389/fnagi.2019.00257PMID: 31572171
